Prix des médicaments et coût de la recherche et développement: les fictions de l’industrie balayées par Arznei-Telegramm

Je cite très souvent l’excellente revue allemande indépendante Arznei-Telegramm (située dans un château d’eau, voir la galerie de photos), allant jusqu’à dire qu’il faudrait peut-être apprendre l’allemand pour être bien informé… Je pense aussi à la revue grand public Gute Pillen, schlechte Pillen (bons médicaments, mauvais médicaments) qu’Arznei-Telegramm co-édite depuis 2006 avec trois autres journaux médicaux indépendants.

Arznei-Telegramm, c’est plus de 40 ans d’un parcours sans faute, toujours en première ligne dans la bataille pour un usage rationnel du médicament, contre les conflits d’intérêts et autres influences sur les prescripteurs. On trouve soit la revue soit l’un de ses rédacteurs (Wolfgang Becker-Brüser, Peter Schönhöfer, Ingrid Mühlhauser, Michael M. Kochen et les autres) dans toute action significative dans ce domaine. Ils déconstruisent aussi un par un les mythes et fictions du marketing par lesquels l’industrie pharmaceutique cherche à justifier ses excès et son ghost management de tous les rouages du système de recherche, de formation et d’information médicales.

L’un de ces mythes consiste à diffuser largement – par les moyens de communication qu’elle influence, voire détient – des chiffres et des données fantaisistes et invérifiables sur les coûts de la recherche et du développement (R&D), principalement pour tenter de justifier les prix exorbitants des médicaments, les brevets et les marques (voir cette page du LEEM, par exemple) et occulter le fait que l’argent est majoritairement dépensé pour le marketing / la promotion / les publicités plus ou moins directes ainsi que pour le lobbying et le financement des divers moyens d’influence. Financer la désinformation coûte cher.

Parlant de prix, on atteint des sommets avec ceux des médicaments tels que les anticorps monoclonaux, que j’ai souvent évoqués dans ces pages, d’autant que les biotechnologies sont encore plus opaques que le reste… Nous payons ces prix en plus de payer les subventions publiques pour la recherche, qui aboutissent à des brevets et des profits privés, eux.

Un mot au passage sur les travaux, souvent exemplaires, de l’institut indépendant d’évaluation de la qualité et de l’efficience des soins IQWIG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen), mis en place en 2004. Son directeur, le Pr Peter Sawicki, diabétologue et excellent connaisseur de l’evidence-based medicine, a été évincé en août 2010 sous la pression du lobby pharmaceutique relayé par les politiques. L’hebdomadaire Der Spiegel a fait état d’une demande d’éviction venue directement du cabinet de la chancelière Angela Merkel. Notre Haute autorité de santé, qui n’est exemplaire que par les conflits d’intérêts de ses experts, à commencer par ceux de son président, le Pr Jean-Luc Harousseau, ferait bien de s’inspirer de l’IQWIG.

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Voici la traduction intégrale d’un article paru dans le numéro de mai d’Arznei-Telegramm, avec l’aimable autorisation du directeur de la publication, l’excellent Dr Wolfgang Becker-Brüser (médecin et pharmacien). Il s’intitule « Der 800-Millionen-Dollar Mythos… Was kostet die Entwicklung eines Arzneimittels wirklich ?“ (a-t 2011; 42: 48 (6 mai 2011)): Le mythe du médicament à 800 millions de dollars. Combien coûte réellement le développement d’un médicament?

Les coûts réels sont très éloignés des prétentions des firmes (le LEEM parle de « près d’un milliard d’euros », GSK de 800 millions en moyenne, pour 10 à 15 ans de développement et une molécule sur 10.000 arrivée à terme, voir cette page). Prétentions mises à mal aussi par l’article de 2003 de Prescrire: « Coût de recherche et développement du médicament: la grande illusion« . Arznei-Telegramm apporte des données toutes récentes, où il est question de 43 millions. Grand écart… Et n’oublions pas qu’il existe une tendance croissante à la délocalisation et que la production, l’achat de certaines matières premières, mais aussi certains essais cliniques (voir cet article sur le livre « Cobayes humains » de Sonia Shah) se font de plus en plus dans des pays pauvres ou en développement. [Elena Pasca]

Voici la traduction française de l’article d’Arznei-Telegramm.

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Le mythe du médicament à 800 millions de dollars. Combien coûte réellement le développement d’un médicament?

« L’industrie pharmaceutique ne se lasse pas de souligner à quel point le développement d’un nouveau médicament est difficile et coûteux. Des 5.000 à 10.000 molécules testées, une seule arriverait au terme qu’est la mise sur le marché et l’homologation [1, 2], au prix d’efforts financiers chiffrés en milliards. Le message sous-jacent est que la recherche implique un risque financier très élevé pour une faible probabilité de réussite – et que les médicaments ne sont par conséquent nullement trop chers. Mais puisque les dépenses pour le marketing sont deux fois plus élevées (a-t 2008; 39: 23) [3], on peut raisonnablement douter que les dépenses en recherche et développement aient vraiment un impact aussi significatif sur les prix des médicaments. [4]

L’association des laboratoires de recherche pharmaceutique (Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. [vfa]) part d’un coût « moyen » de 802 millions de dollars (selon les chiffres de 2000) pour le développement d’un nouveau médicament [1], alors que son homologue états-unien PhRMA l’estime à plus d’un milliard de dollars. [2] Les biomédicaments exigeraient des investissements de l’ordre de 1,2 milliards de dollars. [5] Les calculs s’envolent pour atteindre même des sommes de l’ordre de 1,7 milliards de dollars par nouveau médicament [6], lorsque les coûts du marketing sont inclus.

Le montant indiqué par le VFA – 802 millions de dollars – donne l’impression d’avoir été calculé avec précision ; il a été rendu public pour la première fois en 2001. [7] Mais la lecture des critères et fondements de ce calcul, qui n’ont été publiés qu’en 2003 [8], montre que ce montant n’est ni exact ni réaliste. Les calculs proviennent d’un institut des Etats-Unis qui se décrit comme « indépendant » [9], mais dont deux tiers des financements proviennent de sources liées à l’industrie. [10] Ces calculs se basent sur les indications confidentielles données par dix firmes.* Or la publication qui en fait état ne mentionne pas les noms des firmes respectives, ni celui des produits ou encore les montants concrets investis dans leur développement et pris en compte dans l’évaluation. Rien n’indique s’il y a eu vérification des indications données par les firmes. [4, 11]

Et c’est sur la base de tels renseignements confidentiels que les auteurs ont calculé des coûts évalués d’abord à 403 millions de dollars, que les fabricants sortiraient « de leur poche » pour un développement complet. A cela, ils ajoutent une majoration tirée de ce que les firmes auraient pu gagner si elles avaient investi l’argent de façon rentable au lieu de financer la recherche. [8] C’est ainsi qu’ils arrivent à ce montant fantaisiste de 802 millions de dollars. Cette façon de calculer est pour le moins osée, puisque des spéculations sur le marché financier ne sont pas une alternative pour des laboratoires qui affirment fonder leur existence sur le commerce de médicaments innovants. Ce sont des fabricants de médicaments et non pas des banques d’investissements, commente Marcia Angell [4], l’ancienne éditrice du New England Journal of Medicine. Et puis les 11% de rendements annuels pris en compte dans le calcul sont trop élevés pour être réalistes. Une telle rentabilité sur le marché financier inclut aussi le risque de mauvais investissements, avec des pertes conséquentes. De plus, la durée de la recherche et du développement indiquée dans le calcul – 11,8 ans, dont 4,3 ans pour la recherche préclinique – [8, 11] est trop longue. Et encore, l’industrie pharmaceutique a affirmé entre-temps qu’il lui faudrait même 15 ans. [2] Or si l’on se fonde sur des données traitées de façon indépendante, c’est plutôt une tendance inverse qui se profile : selon une évaluation portant sur 168 médicaments, la durée nécessaire aux tests cliniques et à l’autorisation par la FDA a diminué entre 1992 et 2001, passant de 8 ans à moins de 5 ans. [12]

Mais même l’estimation de base – 403 millions – ne résulte pas d’un calcul sérieux. Il ne s’agit en aucun cas de « dépenses moyennes », mais tout au plus des coûts arrondis à la hausse du cinquième des médicaments les plus chers, ce qui n’inclut que les molécules que les firmes ont elles-mêmes intégralement développées en interne. [11] Selon une annexe non publiée de l’étude, les coûts pour de telles productions intégrales seraient 4,4 fois plus élevés que les coûts des autres médicaments qui atteignent le stade de la commercialisation et qui sont habituellement produits en ayant recours à des subventions publiques pour la recherche ou à des fabrications sous licence. En outre, on ne sait pas ce que les firmes incluent dans leurs calculs du coût de la recherche, dans quelle mesure il s’agit de financement de la recherche fondamentale, dans quelle mesure sont pris en compte les frais de brevetage, les salaires des managers, les honoraires des médecins participant à des études et ceux des leaders d’opinion, etc. [11]

Alors que les auteurs en arrivent d’un côté à doubler les frais en y incluant un manque à gagner fictif, de l’autre côté ils ne prennent pas en considération les économies provenant de déductions fiscales qui sont bien réelles. Elles atteignaient en moyenne 39% pendant la période de référence. A noter aussi que les firmes multinationales exploitent les spécificités nationales en matière fiscale afin de minimiser les coûts. Les données concrètes sur les pourcentages ne sont pas rendues publiques, pourtant il semble vraisemblable d’estimer qu’environ la moitié des dépenses pour la recherche et le développement sont payées à long terme par les contribuables. [11]

Beaucoup de découvertes importantes ne proviennent pas d’une recherche ciblée mais sont dues au hasard, et les exemples vont de la pénicilline jusqu’au sildénafil (VIAGRA). Lorsque ce dernier a été testé comme un médicament pour des affections cardiovasculaires – alors que son insignifiance dans de telles indications était prévisible -, c’est un effet secondaire qui s’est distingué : des érections plus nombreuses. Effet secondaire qui a été requalifié en effet principal vendu à prix d’or (a-t 1989 ; Nr. 5: 50).

La recherche fondamentale, celle qui porte par exemple sur des maladies et des angles d’attaque potentiels utilisables dans des interventions, est un domaine de la recherche universitaire et publique bénéficiant de subventions. Ainsi, la zidovudine (RETROVIR ; AZT), nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse, est issu pour l’essentiel d’une recherche à financement public. La molécule a été expérimentée d’abord sans succès comme un anticancéreux jusqu’à ce qu’un institut Max Planck découvre des effets antiviraux. Ce n’est qu’ensuite que la firme Burroughs Wellcome (absorbée plus tard par GlaxoSmithKline) l’a reprise et testée comme un traitement de l’herpès. Mais les preuves décisives de son effet anti-SIDA ont été apportées par le National Cancer Institute (NCI) des Etats-Unis, et c’est à la suite de ces preuves que Burroughs Wellcome a breveté cette molécule comme un traitement contre le SIDA et a obtenu, après des brefs tests cliniques, l’autorisation de l’AZT comme le premier médicament anti-SIDA. [4] Les prétentions du président d’alors de Burroughs Wellcome, disant que c’est sa firme qui aurait découvert et intégralement développé cette molécule, étaient tellement effrontées que les chercheurs des institutions publiques ont tenu à rectifier en décrivant minutieusement tout ce que la firme n’a pas fait. Ils ont conclu par cette remarque : « l’un des principaux obstacles au développement de l’AZT est venu du refus de Burroughs Wellcome de travailler sur des virus vivants de HIV et de recevoir des échantillons de patients atteints de SIDA ». [13]

Beaucoup d’autres médicaments qui induisent des chiffres d’affaires très élevés ont été développés grâce à des subventions publiques [14], par exemple l’anticancéreux paclitaxel [TAXOL] du NCI, l’agent stimulant de l’érythropoïèse (époétine), l’inhibiteur de la tyrosine kinase imatinib (GLIVEC). Dans tous ces cas, ce sont les recherches universitaires qui ont posé les fondements décisifs [4], et pourtant, la part d’investissements publics dans de tels médicaments n’apparaît pas de façon transparente dans les données sur les coûts de développement. Et la présence de cet argent public n’entraîne aucune baisse des prix des médicaments.

Des médecins et des économistes de la santé états-uniens indépendants ont fait en 2009 un contre calcul. [15] Ils ont saisi les dépenses de recherche à partir de sources publiquement accessibles (scientifiques et autorités) ainsi que d’entretiens semi-structurés avec des scientifiques qui mènent des recherches. C’est ainsi qu’ils ont calculé les coûts de développement des deux vaccins contre les rotavirus ROTARIX et ROTATEQ. Les fabricants ont certes pu s’appuyer sur des travaux préliminaires considérables menés par des institutions publiques, mais ils ont aussi dû financer des évaluations cliniques d’une amplitude inhabituelle, comprenant à chaque fois plus de 60.000 enfants, afin d’évaluer le risque d’invaginations intestinales, car celles-ci avaient motivé le retrait d’un vaccin oral plus ancien contre des rotavirus (a-t 2008; 39: 111-4). Les auteurs décryptent les estimations de coût pour les études allant de la phase I à la phase III et font état à chaque fois des montants les plus bas et les plus élevés. En tout et pour tout – et sans tenir compte du manque à gagner fictif -, ils arrivent à des dépenses totales allant de 128 à 192 millions de dollars pour le ROTARIX et de 137 à 206 millions de dollars pour le ROTATEQ. Les auteurs estiment que les firmes devraient amortir ces dépenses – et même aller au-delà – au bout d’une année de commercialisation des vaccins. [15]

C’est là le maximum de ce que peuvent dépenser des firmes produisant des vaccins, puisque les études de phase III, les plus coûteuses, sont généralement bien plus petites que celles menées sur ces vaccins contre les rotavirus, comme nous l’apprennent des nouveaux calculs réalistes. Si l’on laisse de côté le manque à gagner fictif tout en prenant en considération les déductions fiscales et la prédominance des produits sous licence et des nouvelles variantes de certaines molécules, cette nouvelle façon de calculer débouche sur des coûts moyens de développement de l’ordre de 58,7 millions de dollars et respectivement d’une valeur médiane de 43,4 millions de dollars (base 2000 pour chacun), la valeur médiane étant plus proche de la réalité. [11] C’est-à-dire un dix-huitième des dépenses chiffrées par le VFA.

Mais même cette somme n’est que du gaspillage si elle est dépensée pour des pseudo-innovations. L’autorisation de nouveaux médicaments sur la base d’études de non infériorité ou d’études de supériorité mais contre placebo ainsi que l’utilisation de critères de jugement substitutifs (cf. a-t 2011; 42: 33-5) ont contribué à la situation actuelle, où environ 85% des médicaments homologués récemment n’apportent aucune amélioration – ou pas d’amélioration notable – par rapport aux médicaments existants. [11] D’autre part, les firmes testent aussi des médicaments dont l’échec est prévisible ; ainsi, Pfizer a gaspillé de l’argent de la recherche pour l’insuline inhalée EXUBERA (a-t 2007; 38: 105), retirée du marché en 2007. Bien avant son autorisation de mise sur le marché, nous avons évalué les insulines inhalées comme « pas sûres, pas efficaces et pas abordables » (a-t 2001; 32: 29-30).

La recherche pharmaceutique est coûteuse – là n’est pas la question. Cela dit, les données fournies par l’industrie sont énormément exagérées, notamment parce qu’elle cherche des justifications pour les prix élevés des médicaments.

Les données des associations pharmaceutiques sur les 800 millions de dollars en moyenne, voire plus, par nouveau médicament se basent sur des calculs peu sérieux et exagérés. Ces données relèvent des légendes du marketing, de même que la durée du développement qui se serait prétendument allongée.

Selon des estimations réalistes arrondies vers le haut, les coûts réels devraient être plutôt de l’ordre de 43 millions de dollars en valeur médiane, ce qui revient à un dix-huitième des évaluations diffusées par les organisations pharmaceutiques.

Les firmes dépensent deux fois plus pour la promotion commerciale que pour la recherche. Par conséquent, les dépenses de recherche et développement ne devraient plus servir d’argument pour des prix de vente élevés. »

1  vfa-Broschüre: « Statistics 2009 – Die Arzneimittelindustrie in Deutschland » [NdT: L’industrie du médicament en Allemagne]

2 PHRMA (USA): Drug Discovery and Development
http://www.phrma.org/research/drug-discovery-development

3 GAGNON, M.A., LEXCHIN, J.: PLoS Medicine 2008; 5 (1): e1 (5 Seiten)

4 ANGELL, M.: « The Truth About the Drug Companies – How They Deceive Us and What to Do About It », Random House Publishing Group London 2004; deutschsprachige Ausgabe: « Der Pharma Bluff – wie innovativ die Pharmaindustrie wirklich ist », KomPart Bonn 2005

5 DIMASI, J.A., GRABOWSKI, H.G.: Manage. Decis. Econ. 2007; 28: 469-79

6 Bain & Company: Has the Pharmaceutical Blockbuster Model Gone Bust? Pressemitteilung vom 8. Dez. 2003; http://www.bain.com/bainweb/about/press_release_detail.asp?id=14243&menu_url=for_the_media.asp

7 PEAR, R.: New York Times vom 1. Dez. 2001

8 DIMASI, J.A. et al.: J. Health Economics 2003; 22: 151-85

9 Tufts Center for the Study of Drug Development: Financial Disclosure:
http://csdd.tufts.edu/about/financial_disclosure

10 Boston Globe vom 1. Dez. 2001, zit. nach LOVE, J.: Evidence Regarding Research and Development Investments in Innovative and Non-Innovative Medicines, Consumer Project on Technology, 22. Sept. 2003

11 LIGHT, D.W., WARBURTON, R.: BioSocieties 2011; 6: 34-50; published online, 7. Febr. 2011; doi:10.1057/biosoc.2010.40

12 KEYHANI, S. et al.: Health Affairs 2006; 25: 461-8

13 MITSUYA, H. et al.: Schreiben an die New York Times, 28. Sept. 1989
http://lists.essential.org/pharm-policy/msg00106.html

14 GOOZNER, M.: « The $ 800 Million Pill – The truth behind the cost of new drugs » – University of California Press, London 2004, S. 160-1

15 LIGHT, D.W. et al.: Vaccine 2009; 27: 6627-33

 

* Au total, 24 firmes ont été sollicitées, 12 ont répondu, les données de 10 d’entre elles étaient utilisables. Sur les 76 molécules initiales, 8 ont été exclues du fait de données insuffisantes. [8]

 

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