Avonex dans la sclérose en plaques: Essai clinique biaisé et mauvaise évaluation rapportent 28 milliards à Biogen

Par le Dr Alexis CLAPIN 

Je suis neurologue de formation et j’ai travaillé pendant 20 ans dans l’industrie pharmaceutique. Lors de la mise sur le marché d’Avonex, je travaillais chez Serono comme responsable médical. J’ai quitté l’industrie pharmaceutique il y a quatre ans. [Plus de détails et déclaration publique d’intérêts à la fin de l’article.]

 

Avonex dans la sclérose en plaques : exemple de mauvaise évaluation des médicaments par les autorités sanitaires ou

Comment Biogen a engrangé 28 milliards de dollars avec un essai clinique biaisé

Avonex est un interféron bêta autorisé à la fin des années 90 dans le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussées. La Food & Drug Administration (FDA, agence d’évaluation des médicaments aux Etats-Unis) et l’Agence Européenne des Médicaments  (EMA – European Medicines Agency) ont approuvé Avonex en surestimant ses bénéfices. Pourtant, la FDA avait vu que l’essai était biaisé et que le fabricant/sponsor Biogen avait défendu l’efficacité d’Avonex par des propos trompeurs. L’EMA, qui ne ré-analyse pas les essais cliniques à partir des données individuelles, n’a pas vu le biais et a vanté les bénéfices d’Avonex conformément aux propos trompeurs rédigés par Biogen dans le rapport d’essai clinique remis aux autorités sanitaires.

Dès lors, de très nombreux patients ont reçu un traitement dont les bénéfices étaient surestimés. Avonex est devenu le leader du marché et a permis à son fabricant d’engranger à la fin 2013 plus de 28 milliards de dollars, dont trois en 2013.

Le cas « Avonex » permet de souligner les difficultés à obtenir une évaluation initiale fiable des médicaments et surtout les difficultés à obtenir une remise en cause des mauvaises évaluations passées. L’EMA, responsable de l’évaluation initiale biaisée, ne se donne pas les moyens de se détromper.

 

Rappel historique sur les interférons dans le traitement de la sclérose en plaques

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du système nerveux central. La maladie se caractérise par la survenue de lésions inflammatoires, dans le cerveau et la moelle épinière, détruisant les connexions nerveuses. Ces lésions, vues sous la forme de petites plaques sur les examens d’imagerie par résonance magnétique, sont responsables des troubles cliniques. Généralement, la sclérose en plaques débute par des troubles neurologiques évoluant par poussées qui peuvent apparaître en quelques heures et persister quelques semaines. Ces poussées peuvent ou non laisser des séquelles, telles qu’un déficit visuel, un déficit moteur ou sensitif… L’évolution est très variable d’un patient à l’autre. Certaines formes de sclérose en plaques évoluent très lentement, avec très peu de poussées et de déficit résiduel, d’autres évoluent malheureusement plus ou moins rapidement vers un déficit neurologique responsable d’un handicap sévère.

Certains patients ont une forme différente de sclérose en plaques, dite progressive, évoluant d’emblée par une progression continue du handicap.

Les corticoïdes ou l’ACTH (AdrenoCorticoTrophin Hormone stimulant la sécrétion endogène de corticoïdes), puissants anti-inflammatoires, sont les premiers traitements de la sclérose en plaques. Ils sont administrés lors des poussées.  

Les premiers traitements, dits de fond et administrés au long cours, sont les interférons bêta. Ils ont été évalués dans cette indication en raison de leur activité anti-inflammatoire. Depuis leur autorisation de mise sur le marché, à la fin du siècle dernier, de nombreux autres produits ont été approuvés. Certains sont prescrits en première intention, au début de la maladie. D’autres traitements ne sont prescrits qu’en cas d’échec des produits de première intention ou en cas de formes graves (mitoxantrone, natalizumab, alemtuzumab, fingolimod, par exemple). Ils sont prescrits en deuxième intention en raison de risques d’effets indésirables graves.

L’évaluation de l’efficacité des traitements de fond de la sclérose en plaques évoluant par poussée est basée sur trois critères : la survenue de poussées, la progression du handicap et la survenue de lésions vues sur l’imagerie par résonance magnétique nucléaire.

Les trois premiers interférons bêta approuvés par la FDA et par l’EMA dans l’indication sclérose en plaques évoluant par poussées sont Betaferon, Avonex et Rebif.

Betaferon  (Betaseron aux Etats-Unis) du laboratoire Schering AG (Chiron associé à Berlex aux Etats-Unis) est le premier mis sur le marché, approuvé en 1993 par la FDA [1] et en 1995 par l’EMA [2]. Il lui est accordé aux Etats-Unis, conformément à l’Orphan Drug Status, une période monopolistique de sept ans.

Mais en 1995 [3], la FDA accorde à un autre interféron bêta, Avonex, développé par Biogen et Rentschler Technology, une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la même indication thérapeutique. Avonex annule l’Orphan Drug Status de Betaseron sur des critères de tolérance. Berlex a bien essayé de s’opposer à l’arrivée d’Avonex, mais sans succès. L’argument utilisé par Berlex était le suivant : la formulation d’Avonex commercialisée est différente de celle utilisée dans l’essai clinique [4]. Effectivement, Avonex peut être considéré comme le premier biosimilaire autorisé par la FDA, puisque l’étude clinique a été réalisée avec un interféron obtenu sur une lignée cellulaire différente de celle utilisée pour la fabrication du produit commercialisé.

Avonex obtient son AMM européenne en 1997 [5]. Cette autorisation de mise sur le marché s’impose dès lors à tous les pays européens. En France, Avonex sera ensuite évalué par la commission de transparence, rattachée à cette date au Ministère de la Santé, qui définira son SMR (Service Médical Rendu) et son ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu), puis par le CEPS (Comité Economique des Produits de Santé) qui définira son prix (voir infra).

Le troisième interféron, Rebif, développé par Serono, obtient son autorisation de mise sur le marché européenne en 1998 [6]. Aux Etats-Unis, l’essai contre placebo ne permettant pas de démontrer une supériorité par rapport à Avonex, Rebif ne peut pas entrer sur le marché américain, bloqué par l’Orphan Drug Status que vient d’acquérir Avonex aux dépens de Betaseron. Rebif sera finalement approuvé par la FDA en 2002 [7], grâce à une étude comparative contre Avonex, validant une supériorité de Rebif 44µg sur le critère de la fréquence des poussées et donc permettant de casser l’exclusivité liée à l’Orphan Drug Status.

Ces trois interférons se différencient sur deux points principaux.

Rebif et Avonex sont des interferons bêta 1a, identiques à l’interféron bêta naturel car fabriqués par des cellules de mammifères. Betaferon est un interféron bêta 1b, fabriqué par Escherichia coli. Sa structure est légèrement différente de celle de l’interféron naturel.

La différence entre Rebif et Avonex porte sur la dose administrée. Rebif est administré en trois injections sous-cutanées de 44µg ou 22µg par semaine, Avonex est administré en une injection intramusculaire hebdomadaire de 30µg. Betaferon est administré en une injection sous-cutanée tous les deux jours ; la dose unitaire est de 250µg, mais cette quantité n’est pas directement comparable à celle des interférons bêta 1a.

Avonex est rapidement devenu leader du marché des interférons, sur le marché américain puis sur le marché mondial [8].

Ce succès est lié à son mode d’administration – en une seule fois par semaine – et à l’efficacité qui lui est « accordée » par la FDA et l’EMA à la vue du seul essai de phase III soumis aux autorités sanitaires. On peut se demander si son autorisation de mise sur le marché par la FDA n’a pas été facilitée pour éviter que le marché de la sclérose en plaques ne soit pris par deux firmes européennes. Ce marché est actuellement d’environ 15 milliards de dollars par an. Il est en forte progression. Plus de la moitié du chiffre d’affaires est réalisé aux Etats-Unis [9].

Le chiffre d’affaires 2013 de Avonex est de trois milliards de dollars, dont environ les deux tiers sont réalisés aux Etats-Unis [10]. Depuis son lancement, Avonex a permis à Biogen d’engranger environ 28 milliards de dollars, et ce n’est pas fini !

 

Début de la controverse

En France, la commission de transparence a accordé à Avonex une ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) majeure de niveau 1[11], et La Revue Prescrire considère que le produit « apporte quelque chose » [12].  

La Revue Prescrire analyse Rebif en 1999 et considère que la dose de 22µg trois fois par semaine n’apporte rien de nouveau [13].

A ce moment, je travaille chez Serono comme responsable médical. J’envoie donc une lettre à la rédaction de La Revue Prescrire, dans laquelle je décris succinctement nos interrogations sur l’essai Avonex. La Revue Prescrire  publie mon courrier [14].

Dans ce courrier, une phrase mérite un intérêt particulier : « l’analyse sur la population suivie deux ans, qui a permis d’obtenir un pourcentage de réduction de 32% de la fréquence des poussées, exclut des patients chez lesquels la fréquence des poussées a été plus élevée dans le bras Avonex que dans le bras placebo ».

Donc, pour résumer, je leur dis que pour obtenir un bon résultat, il a fallu évincer de l’analyse des patients un peu gênants, car ils ont fait 30% de poussées en plus sous Avonex que sous placebo.

Je reviendrai plus précisément sur le biais de cet essai ; d’ors et déjà, à la lecture de cette phrase, on peut raisonnablement se demander s’il est licite de tirer une conclusion sur un sous-groupe des patients randomisés quand ce sous-groupe est obtenu en excluant des patients qui vont mieux sous placebo que sous le traitement évalué… Lors de la réalisation des essais clinique, la randomisation, ou tirage au sort de l’attribution de chaque patient à un groupe de traitement, est la seule mesure permettant d’obtenir deux groupes initiaux comparables. En excluant des patients de chaque groupe après la randomisation, on en annule les bénéfices et introduit automatiquement un biais dans l’essai.

La Revue Prescrire  ne note pas cette « bizarrerie » et, en réponse à un autre courrier envoyé par Serono, confirmera en 2004 [15] qu’Avonex est l’interféron à privilégier. A cette date, je n’étais plus chez Serono.

Je quitte Serono en avril 2000. Je quitterai l’industrie pharmaceutique en mars 2009 et  travaillerai ensuite pendant trois mois, au premier semestre 2010, dans une agence de communication médicale.

En avril 2010, l’EMA publie une note préliminaire intitulée « Concept paper on similar biological product containing Interferons ». J’envoie mes commentaires, disponibles en téléchargement sur mon site internet à partir de cette page [16]. L’EMA ne les publiera pas. Mes commentaires décrivaient plus précisément le biais de l’essai Avonex.

En novembre 2010, l’EMA publie une note d’information décrivant sa nouvelle politique, censée faciliter l’accès du public aux documents sur les essais cliniques réalisés pour obtenir les autorisations de mise sur le marché [17]. J’en profite aussitôt pour demander le rapport de l’essai clinique d’Avonex.

L’EMA me renvoie quelques feuilles sans intérêt, caviardées qui plus est, et me répond qu’elle ne retrouve pas les documents demandés dans ses archives (!). Je dépose une plainte auprès du médiateur européen [18] et je publie en septembre 2012 un article [19] décrivant le biais de l’essai clinique ayant permis la mise sur le marché d’Avonex. Le titre de cet article est : « Approved Beta Interferons in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Is There an Odd One Out? » Il est disponible sur cette page avec des documents de la FDA qui permettent de constater le biais.

Avant de réussir à publier mon article, à mes frais, j’ai essayé, début 2012, de publier dans Trials Journal. Je reçois deux commentaires, l’un très positif avec de nombreuses remarques de Madame Graziella Filippini, Directrice du Centre de la Cochrane Collaboration spécialiste de la sclérose en plaques. Sa conclusion est réconfortante : Level of interest: An article of importance in its field.

Le second reviewer conclut malheureusement à un article d’intérêt limité, mais concède que mes conclusions sont valides. On n’est plus à un paradoxe près dans l’affaire Avonex. Biogen fait partie des firmes listées dans ses conflits d’intérêt. Il publiera dans PLoS One, en octobre 2012, un article sur une étude subventionnée par Biogen.

Finalement, Trials Journal me propose de rédiger une « letter to the Editor». Je refuse ce lot de consolation.

Cette première version adressée à Trials Journal ainsi que les commentaires des reviewers sont disponibles en téléchargement sur cette page [20] de mon site, http://www.etudes-et-biais.com.

Finalement, début 2013, grâce à l’action du médiateur européen, l’EMA retrouve l’endroit où pourraient se trouver les documents et me les fait parvenir le 28 mars 2013[21]. Soit plus de deux ans après ma première requête.

Je lis le dossier.

Je fais remarquer à l’EMA deux points : 1) il manque dans le rapport des appendices qui auraient pu apporter des informations intéressantes sur le biais, 2) le rapport d’essai clinique justifie les résultats d’Avonex par des propos trompeurs.

Après plusieurs échanges avec l’EMA (disponibles sous l’onglet « plainte vs EMA » de mon site www.etudes-et-biais.com), la discussion s’arrête, car le médiateur ne peut pas juger de la véracité scientifique des plaintes, son action se limitant à la vérification du respect des procédures.

L’EMA confirme dans ses courriers que le rapport bénéfice-risque d’Avonex reste favorable et que, depuis sa mise sur le marché, de nombreuses données ont permis de confirmer son efficacité… En fait, il n’y a pas d’étude randomisée ayant confirmé son efficacité. Or seules études de ce type permettent de démontrer l’efficacité d’un produit. La réponse de l’EMA attribue probablement à de simples suivis de patients un pouvoir de démonstration qu’ils n’ont pas. Les études randomisées comparant Avonex aux autres interférons ont toutes démontré la supériorité de l’autre interféron sur Avonex. Ces études sont référencées dans mon article [19].

 

La démonstration du biais de l’étude Avonex

Une description très détaillée du biais et de ses implications sur l’efficacité de Avonex est disponible dans mon article « Approved Beta Interferons in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Is There an Odd One Out? » [19].

En résumé:

L’essai Avonex est un essai clinique publié en 1996 dans les Annals of Neurology [22].

Trois cent un patients atteints de SEP évoluant par poussées ont été randomisés en deux groupes, l’un traité par Avonex, l’autre traité par un placebo.

Le critère principal d’évaluation était la progression du handicap. Les critères secondaires sont les critères habituels : fréquence des poussées,  lésions observées sur les imageries par résonance magnétique.

Le critère principal est analysé sur des courbes de survie. Celles-ci permettent d’évaluer un critère caractérisé par la survenue d’un événement unique à un moment quelconque du suivi des patients dans l’essai clinique. Par exemple, si vous voulez comparer deux produits en prévention de survenue d’un décès, vous utiliserez des courbes de survie. Dans le cas de la sclérose en plaques, l’événement évalué est la progression de un point sur une échelle de handicap appelé EDSS (Expanded Disability Status Scale) quantifiant le handicap de 0 à 10. Des informations complémentaires sur les courbes de survie sont accessibles sur cette page de mon site [23].

Ce type d’évaluation, et en particulier ses méthodes statistiques, permettent d’arrêter l’essai quand on veut ou quand on pense qu’une différence est obtenue entre le placebo et le produit testé. Et l’essai a donc été arrêté alors que seulement 57% des patients ont été suivis pendant les deux ans de suivi prévus initialement.

Il y a donc des patients qui ont été suivis pendant deux ans et des patients qui ont été suivis moins longtemps.

Normalement, pour analyser les courbes de survie, il faut que les patients sortis en cours d’essai, ou suivis moins longtemps, aient le même profil évolutif que ceux qui sont suivis pendant la totalité de la durée [24].

Malheureusement, ce n’est pas le cas.

Qui plus est, les patients qui n’ont pas été suivis pendant deux ans font plus de poussées sous Avonex que sous placebo tandis que les patients suivis pendant deux ans bénéficient du traitement. C’est ce que nous dit la FDA à la page 17 de son rapport résumé « Summary basis for Approval : Avonex » [25].

Il est certain qu’en excluant des analyses les « mauvais » patients qui réagissent mieux au placebo qu’au traitement par Avonex, on augmente ses chances d’avoir un bon résultat… Pour faire une analogie simple, c’est comme si lors d’une élection, vous retiriez des urnes des bulletins de votre concurrent. Là, vous êtes sûrs de gagner.

Pour éviter que ce biais manifeste ne soit mis en évidence, Biogen, le développeur d’Avonex, tout en piétinant les principes de l’éthique, a prétendu dans les rapports remis à la FDA [25] et à l’EMA [21] que l’efficacité d’Avonex augmentait avec le temps. Cela permettait de justifier pourquoi l’efficacité paraissait meilleure sur les patients traités deux ans par rapport à la faible efficacité observée après un an de traitement. Mais surtout, cela permettait de passer sous silence la différence entre les patients suivis deux ans et ceux suivis moins longtemps, différence détruisant tout le bénéfice de la randomisation. Toutes les données chiffrées sont indiquées sur le tableau ci-dessous.

La FDA, qui, à la différence de l’EMA ré-analyse les essais cliniques à partir des données individuelles, a vu la supercherie.

Voici, dans le tableau ci-dessous, les données fournies par la FDA. Le pourcentage correspond à la variation de la fréquence des poussées entre les patients traités par Avonex et ceux traités par placebo. Un pourcentage positif signifie qu’il y a plus de poussées sous Avonex, négatif signifie qu’il y moins de poussées pour les patients sous Avonex.

 

	Patients suivis moins de deux ans	Patients suivis deux ans	Population totale
Patients	Placebo : n = 45 Avonex : n = 65	Placebo : n = 87 Avonex : n = 85	Placebo : n = 132 Avonex : n = 150
Résultat au cours de la 1ère année	+28,8	-28,7%	-9,6%
Résultat au cours de la seconde année	–	-30,8%	–
Résultat au cours des deux années	–	-32,2%	-17,8%

 

Les analyses de la FDA montrent donc clairement que l’efficacité d’Avonex chez les patients suivis deux ans n’augmente pas. Cette pseudo-efficacité chez les patients suivis deux ans est uniquement consécutive à l’exclusion des « mauvais » patients qui risquaient de rendre l’essai négatif en tirant un meilleur bénéfice du placebo que de Avonex.

La seule donnée d’efficacité obtenue sur l’ensemble des patients randomisés est le -9,6% dans le tableau ci-dessus. Ce résultat n’est pas significatif sur le plan statistique. Les patients prenant Avonex ne peuvent donc espérer qu’une baisse de près de 10% de la fréquence des poussées. L’effet sur la progression du handicap souffre du même biais, car, aux stades précoces de la maladie, le handicap progresse en fonction des poussées [26].

Le « -17,8% » du tableau ci-dessus est un résultat artificiellement gonflé par le plus long suivi des patients favorisant le traitement, comme cela est expliqué dans mon article. De manière générale, quand les résultats de l’analyse en per-protocole (-32,2%) et de l’analyse en intention de traiter (-17,8%) sont très différents, c’est qu’il y a un biais, car cela signifie que les patients sortis précocement sont différents de ceux restés dans l’essai.

Les analyses en per-protocole et en intention-de-traiter se différencient par les patients inclus dans l’analyse. Une analyse en per-protocole ne prend en compte que les patients traités pendant la durée totale de l’étude. L’analyse en intention-de-traiter prend en compte tous les patients inclus dans l’étude. Plus de détails sur la différence entre ces deux types d’analyse sont accessibles sur cette page de mon site www.etudes-et-biais.com

Est-il possible que Biogen n’ait pas vu le problème et ait considéré en toute bonne foi que l’efficacité augmentait au fil du temps ou apparaissait après un certain délai ?

Peu probable, pour deux raisons:

1/ Connaissant dans le tableau ci-dessus le résultat à un an pour tous les patients (-9.8%) ainsi que celui sur tous les patients suivi deux ans (-32,2%), seules deux explications sont possibles : Les appendices qui manquent au rapport que la firme a remis à l’EMA concernent justement des évaluations de la fréquence des poussées à différents temps de suivi des patients.

• Soit les patients suivi deux ans sont différents des patients suivis moins longtemps. C’est le cas, mais Biogen évite de l’avouer car, ce faisant, il rendrait lui-même manifeste le biais de l’étude.
• Soit il y a effectivement une augmentation de l’efficacité au fil du temps. Tous les patients bénéficieraient d’une faible efficacité au cours de la première année de traitement puis le bénéfice s’accroîtrait. Mais pour que le bénéfice s’accroisse de -9,8% à -32,2%, il faut que le bénéfice au cours de la seconde année soit d’environ -50%. Diminuer la fréquence des poussées de 50% aurait été un formidable argument d’efficacité, plaçant Avonex au-dessus des autres interférons. Il est donc peu probable que Biogen n’ait pas recherché cet avantage potentiel. Le calcul a très probablement été fait, et, lorsqu’il a rédigé le rapport d’essai clinique de l’étude, Biogen devait savoir que l’efficacité n’augmentait pas au fil du temps.

2/Les appendices qui manquent au rapport que la firme a remis à l’EMA concernent justement des évaluations de la fréquence des poussées à différents temps de suivi des patients.

 

Transmettre à l’EMA et à la FDA des informations trompeuses témoigne d’une faible considération de l’éthique.

A la différence de l’EMA, qui ne ré-analyse pas les essais cliniques à partir des données individuelles, la FDA les ré-analyse et montre clairement que ce n’est pas un problème de délai d’action mais un problème de cohorte. Donc la FDA a vu le problème, mais a validé l’essai comme si le biais et ses conséquences n’existaient pas.

De son côté, reprenant sans recul critique le discours trompeur de Biogen, l’EMA conclut que l’efficacité sur les poussées n’est pas significative au cours de la première année, mais que la différence entre les groupes « augmente » au cours de la deuxième année. L’EMA ne se donne pas les moyens de vérifier les données qui lui sont soumises, et ceux qui se fient à ses conclusions n’ont pas accès aux données qui leur permettraient de faire cette vérification par eux-mêmes.

Voici le texte de l’EPAR-Scientific discussion de l’EMA [27]:

« During the first year there was no statistically significant difference between the two groups in number of exacerbations. Over two years a statistically significant difference was seen between the two groups in exacerbation rate (p=0.002). During the second year the exacerbation rate difference between the two groups increased though there was no statistically significant difference in the proportion of patients who were exacerbation-free. »

Valider des résultats sur un sous-groupe de patients, obtenu après exclusion des patients qui s’aggravent sous le traitement évalué, n’est donc pas problématique pour les autorités sanitaires… même si aucune description des patients, exclus ou suivis, ni aucune justification pour cette différence d’évolution n’est disponible, hormis celle trompeuse…

On peut donc tromper l’EMA dans le rapport d’essai clinique, l’EMA ne le remarque pas et lorsque l’on le lui dit, elle ne modifie pas son point de vue.

Heureusement, la Cochrane Collaboration vient de se pencher sur les traitements de la sclérose en plaques et a analysé toutes les études comparatives dans une Network Meta-Analysis permettant de définir les traitements les plus efficaces [28].

La conclusion de la Cochrane Collaboration confirme un rapport bénéfice/risque défavorable pour Avonex, car les comparaisons avec les autres interférons ont toutes confirmé sa plus faible efficacité. Ce qui est logique si l’on considère le premier essai comme étant biaisé, même si la méthode d’analyse de la Cochrane, considérant les perdus de vue comme ayant une évolution défavorable au traitement, est un peu trop stricte à mon avis.

 

Quel est l’impact de ce biais?

Trois types d’impact doivent être différenciés :

1. Impact direct sur le patient traité par Avonex
2. Impact sur l’établissement des stratégies thérapeutiques dans la sclérose en plaques
3. Impact sur les autres intervenants

 

1/ L’impact sur les patients est bien sûr le plus important.

Le patient traité par Avonex sera victime d’une perte de chance liée à la sur-promesse des documents officiels. Tous les patients traités par Avonex après un choix entre les traitements disponibles ont subi une perte de chance, car ce choix a été établi sur des arguments biaisés. Enfin ceux qui ont fait des poussées sous Avonex seront plus souvent mis sous des traitements de deuxième intention (mitoxantrone, natalizumab, alemtuzumab, fingolimod..), avec les risques inhérents à ces produits.

 

2/ La stratégie thérapeutique applicable à tous les patients sera impactée par cette mauvaise évaluation,

et ce pour assez longtemps.  

Quand trois médicaments contenant le même principe actif sont considérés de même efficacité alors que dans les faits, ils ne le sont pas en raison des différences de doses et de fréquence d’administration, il devient très tentant pour une firme voulant commercialiser un produit dans la même indication thérapeutique (sclérose en plaques évoluant par poussées), de comparer son produit à celui le moins efficace. Très tentant ensuite d’élargir la démonstration de supériorité à l’ensemble des produits de la classe. Les développeurs de fingolimod, ocrelizumab, daclizumab, laquinimod ont succombé… Cette stratégie de comparaison permet de positionner le produit vis-à-vis de tous les interférons, puisqu’ils se valent tous, selon les experts évaluateurs. Par effet de cascade, la mauvaise évaluation initiale de l’EMA et de la FDA faussera l’évaluation des produits ultérieurs.

Un patient recevant en première intention un produit peu efficace, sera plus rapidement en situation d’échec thérapeutique (défini par la survenue de poussées sous traitement par un produit de première intention). Il recevra donc plus rapidement un produit de seconde intention, avec les risques souvent graves de ces traitements. Est-ce vraiment le meilleur choix pour ce patient ?

Dans le cas particulier des interférons, la mauvaise évaluation de l’interféron le moins dosé a eu un autre impact sur la stratégie thérapeutique applicable au début des années 2000. Il n’a pas été possible d’effectuer des recherches pour savoir si la dose optimale d’interféron pouvait varier d’un patient à l’autre. Toute firme entreprenant ces recherches risquait de diminuer son marché en démontrant l’intérêt de son concurrent.  Si des patients ne nécessitaient qu’une faible dose, il suffisait de leur donner une dose de Rebif 44 par semaine, au lieu d’Avonex, pour économiser environ deux tiers du coût du traitement par Avonex, soit approximativement 60 millions d’euros par an en France.

 

3/ L’impact sur les autres intervenants

Annihiler une différence d’efficacité entre des concurrents ou introduire sur le marché un concurrent qui ne devrait pas y être, modifie la promotion des produits. Au lieu de vanter les qualités d’efficacité et de tolérance, il deviendra nécessaire d’utiliser d’autres arguments marketing, en particulier financiers, avec les leaders d’opinion, par exemple. Les chargés de promotion n’ont pas le droit de construire une stratégie promotionnelle contredisant les conclusions des autorités de santé (ce qui n’est normal que si l’on peut leur faire confiance). Il faut donc d’autres arguments. Le premier est financier. Certes, de très nombreuses recherches ont été réalisées permettant de mieux connaître la maladie. Mais une bonne part des dépenses de promotion ne bénéficiera jamais aux futurs patients ni n’aidera les patients actuels.

Enfin, en surestimant l’efficacité d’un produit faiblement dosé, donc mieux toléré, il est très probable que l’on va en faire un blockbuster. Avonex est devenu un « triple blockbuster » (chiffre d’affaires de trois milliards de dollars en 2013). Deux laboratoires européens, Serono et Schering AG, en ont sérieusement pâti. Cela a permis à Biogen d’acquérir la firme Elan et le Tysabri, la firme Fumapharm avec son produit Fumaderm (qui, un peu modifié, deviendra Tecfidera, pour lequel il existe aussi quelques éléments étonnants dans les essais cliniques). Biogen a pu aussi s’associer à d’autres firmes pour d’autres produits destinés à la sclérose en plaques (Fampyra, daclizumab) et donc se préparer un véritable monopole sur la sclérose en plaques avec ses conséquences délétères sur l’ensemble des acteurs du secteur. Connaissant leur aptitude à tromper les autorités, il n’est pas déraisonnable de s’inquiéter.

 

Voilà. Un essai truqué, des autorités aveugles ou complaisantes, les concurrents évincés, et des patients lésés.

Et finalement des contraintes qui bloquent les possibilités de rétablissement de la vérité.

Les laboratoires concurrents ne peuvent pas critiquer les autorités de tutelle (EMA, FDA, HAS [Haute Autorité de Santé]), car ils auront besoin d’elles pour valider leurs produits. Se mettre à dos l’EMA et la FDA est « joueur ».

La Revue Prescrire s’est trompée et, comme l’EMA, ne reconnaît pas ses erreurs.

Le corps médical dans sa quasi-totalité ne dispose que des informations officielles. Quand l’EMA, la HAS, la FDA et La Revue Prescrire disent « blanc », il est difficile d’imaginer « noir ».

Certains leaders d’opinion et la Cochrane Collaboration ont souligné le biais ou la faible qualité de l’essai, mais cela représente tout au plus quelques articles à opposer aux centaines qui vantent les moins 30% sur les poussées et l’efficacité similaire des interférons. Il est difficile pour un leader,  actuel ou surtout en devenir, de critiquer ses pairs et de risquer de se mettre hors des circuits de promotion et de reconnaissance.

Pour d’autres, il ne faut pas prendre le risque de tuer la poule aux œufs d’or…

Les différentes discussions que j’ai eues avec l’EMA et avec le médiateur européen démontrent l’absence d’un contre-pouvoir efficace. Les services du  médiateur européen ne peuvent se prononcer sur des discussions scientifiques avec l’EMA, et l’institution avec laquelle on peut avoir une discussion scientifique est donc … l’EMA. Résumons : si l’EMA refuse la discussion, il faut discuter avec l’EMA.

 

Conclusion : quelles solutions pour éviter de telles tromperies ?

Le « scandale » Avonex ne porte pas sur un effet indésirable nouvellement mis en évidence, mais sur l’évaluation initiale de son efficacité.

La plupart des scandales sanitaires récents (Médiator, pilules…) sont liés à la mise en évidence d’un effet indésirable grave qui n’avait pas été vu lors des essais initiaux. Il y en aura toujours, car un effet indésirable grave et rare a de bonnes chances de ne pas être mis en évidence sur le petit nombre de patients des essais cliniques. Par exemple, sur 3.000 patients, on ne mettra en évidence un effet indésirable grave survenant à une fréquence de 1/3.000 que dans 63% des cas, selon la loi de Poisson. Il en faut trois fois plus pour que la probabilité soit de 95%. Si l’effet indésirable survient dans 1 cas/10.000, on a 26% de chance de le voir avec 3000 patients. Si l’effet indésirable survient après une longue durée de traitement, il faut que les patients des essais soient suivis pendant cette longue durée, ce qui est rare. Et ces chiffres ne sont valables que pour des effets indésirables spécifiques, directement attribuables au traitement.

Si en plus, l’effet indésirable est non spécifique, rare, et peut donc survenir en l’absence de tout traitement, comme par exemple la mort ou un infarctus, il sera quasi-impossible de l’attribuer au traitement en se basant uniquement sur les données des essais cliniques du dossier d’autorisation de mise sur le marché.

Donc, il y aura toujours des effets indésirables non vus sur les essais cliniques initiaux ou non attribués au médicament. Ils apparaîtront après coup sur les nombreux patients traités après les autorisations de mise sur le marché, ou si des études post-commercialisation sont faites.

Le problème réside principalement dans la faiblesse des moyens mis en œuvre pour mettre en évidence les risques rares, le camouflage des premiers signaux d’alerte, puis dans la difficulté à mettre en lumière des avis divergents.

Ce cas « Avonex » souligne plusieurs autres problématiques, selon l’autorité ou le système d’évaluation des médicaments.

• La FDA qui a vu le biais en ré-analysant l’essai à partir des données individuelles, n’en a pas tenu compte dans ses conclusions, mais les informations étaient disponibles lors de l’évaluation par l’EMA et par La Revue Prescrire.
• L’EMA, en se basant sur les informations trompeuses de Biogen (rapport d’essai clinique) n’a pas vu le biais. Les experts de l’EMA peuvent poser des questions pour compléter les analyses, mais ces questions ne sont pas publiées. Donc on ne connaît pas l’ardeur des experts à rechercher les biais.
• La Revue Prescrire ne l’a pas vu, mais les données prises en compte lors de sa première évaluation n’incluent pas a priori l’analyse de la FDA.
• L’EMA et La Revue Prescrire seront finalement informées du biais mais ne modifieront pas leur évaluation.

 

La première conclusion est que la seule lecture des rapports d’essai clinique n’est pas suffisante pour voir un biais majeur. L’analyse des données individuelles doit donc être réalisée pour mettre en évidence des biais non apparents dans les rapports d’essai clinique.

Les essais « à gros risque de biais » sont les essais tronqués ou ceux dont le critère principal est évalué sur une courbe de survie. Ce sont souvent les mêmes. Ces deux types d’essai permettent de masquer la description des perdus de vue (qui peuvent être confondus avec les patients qui ne sont pas suivis pendant la durée totale prévue) en proposant une analyse en intention-de-traiter. Ce type d’évaluation, par des courbes de survie, est la pierre angulaire des développements de produits en cancérologie, une attention particulière devra être portée à l’évaluation des très nombreux essais en cours.

Certains biais, ceux d’évaluation en particulier, sont difficiles à voir sur les données individuelles ; néanmoins, leur cause, la levée de l’aveugle, peut souvent être suspectée.

La seconde conclusion est que ces données individuelles doivent être rendues publiques pour limiter les impacts des conflits d’intérêt. Si tout le monde a accès à la même information, il est plus difficile pour un expert de donner un avis contraire à la réalité des informations.

L’analyse des données individuelles et la mise en évidence du biais n’a pas empêché l’autorisation d’Avonex par la FDA. Et la publication par la FDA de données le démontrant, reprises par certains leaders d’opinion, n’a pas empêché la très large prescription du produit…

On ne peut donc pas laisser à la seule FDA la possibilité de vérifier, sur les données individuelles, la validité des essais cliniques. Il est impératif que les données individuelles soient rendues publiques pour la communauté scientifique.

Ces données individuelles permettraient aussi de trouver des arguments en faveur d’une fraude (par opposition aux « manques de chance », par exemple, un déséquilibre entre les groupes malgré une randomisation bien faite). Ces fraudes, si elles sont bien faites, sont difficiles à mettre en évidence, quelles que soient les données disponibles. Elles impliquent généralement la participation des investigateurs des essais cliniques, soit directement, soit parce qu’ils n’ont pas la possibilité de vérifier que les données recueillies ont été correctement analysées.

Les investigateurs doivent avoir la possibilité de vérifier que les données des cahiers d’observation qu’ils ont remplis sont correctement prises en compte dans les analyses et certifier qu’elles correspondent bien à l’évolution du patient décrite dans le dossier médical. Il est aussi nécessaire d’organiser des contrôles dans les centres d’investigation clinique.

Toutes ces informations permettraient aussi d’augmenter fortement la connaissance des maladies.

La troisième conclusion est qu’il est nécessaire que la communauté scientifique promeuve la recherche et la mise en lumière des biais et que les évaluateurs primaires (FDA, EMA) ou secondaires (La Revue Prescrire…) sachent, à la vue de nouveaux éléments, se remettre en cause ou remettre en cause les informations officielles.

Plusieurs auteurs ou études, référencés dans mon article [19], ont souligné la faiblesse de l’essai et les résultats étonnants des comparaisons entre les interférons. Ces éléments, et surtout les données initiales de la FDA, auraient dû éveiller les soupçons.

Quel que soit le type de scandale, nouvel effet indésirable grave ou biais faussant l’évaluation initiale de l’efficacité, la remise en cause d’une position dominante est toujours difficile.

Parmi ceux qui dénoncent les scandales sanitaires, certains sont des spécialistes qui ne s’aventurent pas hors de leur domaine de compétence, d’autres sont bloqués par leur précédents avis ou par une ligne éthique à géométrie variable.

Cette dispersion des résistances  (presse, corps médical, blogueurs…) et les blocages multiples limitent l’efficacité de la mobilisation nécessaire vis-à-vis des firmes pharmaceutiques désireuses de tromper le corps médical en profitant des failles de l’évaluation des médicaments. Ces tromperies, en majorant l’efficacité apparente ou améliorant le rapport bénéfice-risque des produits, influencent les stratégies thérapeutiques aux dépens des patients.

On ne peut à ce jour qu’espérer qu’aucun autre produit n’a été mis sur le marché sur des essais biaisés. La non-reconnaissance actuelle des erreurs passées n’apporte pas beaucoup d’espoir sur d’éventuelles améliorations à venir.  

Merci à Elena Pasca pour son aide à la rédaction de ce texte et d’avoir eu la gentillesse et le courage de publier ces lignes.

 

Références :

 

1. FDA : Autorisation de mise sur le marché de Betaseron http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/pre96/103471s0000TOC.cfm
2. EMA : Autorisation de mise sur le marché de Betaferon http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000081/human_med_000673.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
3. FDA : Autorisation de mise sur le marché de Avonex http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/therapeuticbiologicapplications/ucm080458.htm
4. Plainte Berlex vs FDA et Biogen http://www.leagle.com/decision/1996961942FSupp19_1959.xml/BERLEX%20LABORATORIES,%20INC.%20v.%20FOOD%20AND%20DRUG%20ADMIN
5. EMA : Autorisation de mise sur le marché de Avonex http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000102/human_med_000664.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
6. EMA : Autorisation de mise sur le marché de Rebif http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000136/human_med_001018.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
7. FDA : Autorisation de mise sur le marché de Rebif http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm080737.htm
8. Rapport 10-K Biogen                                                                          http://www.sec.gov/cgi-bin/browse-edgar?action=getcompany&CIK=0000714655&type=10-K&dateb=&owner=exclude&count=40
9. Marché de la sclérose en plaques http://www.firstwordplus.com/therapy_trends_consensus_outlook_and_kol_insight_multiple_sclerosis.do
10. Rapport 10-K 2013 Biogenidec http://www.sec.gov/Archives/edgar/data/875045/000087504514000004/biib-20131231x10k.htm
11. Journal Officiel de la République Française 1997 Avonex http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000740207&dateTexte=
12. La Revue Prescrire. Mai 1998 N° 184, pages 323-25
13. La Revue Prescrire. Novembre 1999 N° 200, pages 723-25
14. La Revue Prescrire. Février 2000 N° 203, pages 156-57
15. La Revue Prescrire. Février 2004 N° 247, pages 156.2.1-56.2.2
16. http://www.etudes-et-biais.com/454/
17. European Medicines Agency policy on access to documents (related to medicinal products for human and veterinary use) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/11/WC500099473.pdf 
18. Plainte auprès du Médiateur Européen http://www.ombudsman.europa.eu/fr/cases/caseopened.faces/en/10252/html.bookmark
19. Clapin A. Approved Beta Interferons in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Is There an Odd One Out? Journal of Central Nervous System Disease 2012:4 135-145 http://www.la-press.com/approved-beta-interferons-in-relapsing-remitting-multiple-sclerosis-is-article-a3326
20. Première tentative de publication ;  documents à télécharger en bas de l’article: http://www.etudes-et-biais.com/publication-revue-par-les-pairs/
21. Rapport clinique de l’étude clinique Avonex remis à l’EMA (à télécharger en bas de l’article) http://www.etudes-et-biais.com/des-multiples-modalites-de-presentation-des-resultats-exemple-de-la-tolerance/
22. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in exacerbating remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;39:285–94.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8602746
23. Les courbes de survie : http://www.etudes-et-biais.com/les-courbes-de-survie/
24. Bland JM, Altman DG. Survival probabilities (the Kaplan-Meier method). BMJ. 1998 Dec 5;317(7172):1572. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9836663
25. Summary basis for Approval Avonex FDA http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm086056.pdf
26. The relationship between relapse, impairment and disability in multiple sclerosis.Mult Scler. 2011 Oct;17(10):1218-24. doi: 10.1177/1352458511407368. Epub 2011 May 26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21622592
27. EPAR-Scientific discussion Avonex http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000102/WC500029420.pdf
28. Filippini G, Del Giovane C, Vacchi L, D’Amico R, Di Pietrantonj C, Beecher D, Salanti G. Immunomodulators and immunosuppressants for multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 6 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23744561

 

Alexis Clapin

www.etudes-et-biais.com

Déclaration d’intérêts: J’ai travaillé dans l’industrie pharmaceutique pendant environ 20 ans, dont 6 (de 1994 à 2000) chez Serono, un des laboratoires impliqués dans le traitement de la sclérose en plaques.

Je n’ai pas reçu d’honoraires ou salaires de l’industrie pharmaceutique depuis juin 2010. J’avais des actions d’un laboratoire pharmaceutique non impliqué dans la sclérose en plaques. Ces actions sont vendues.

Des amis et des membres de ma famille ont des relations professionnelles avec des membres de l’industrie pharmaceutique ou travaillent dans des laboratoires. Il y a des gens que j’aime bien dans l’industrie pharmaceutique et d’autres que je n’aime pas. J’ai des amis neurologues qui ont des liens d’intérêt avec tous les laboratoires. J’ai donc des conflits d’intérêt.

Par contre, je n’ai jamais prétendu qu’Avonex était un bon produit, donc je n’ai pas de conflits vis-à-vis d’une précédente communication…

Le vrai problème reste : ai-je raison en disant que l’essai est biaisé ? Toutes les données qui m’ont permis d’aboutir à cette conclusion sont publiques. Tout le monde peut vérifier mes dires. Depuis que j’ai publié mon article, je n’ai reçu aucun commentaire ou remarque critiquant la véracité de mon article.

 

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