Fractures atypiques du fémur sous bisphosphonates: effet indésirable reconnu par Santé Canada et l’ANSM

Après l’introduction faite par moi, sur le contexte de disease mongering (voir articles) et surmédicalisation, et les liens vers les articles abordant ces questions – effets indésirables des bisphosphonates tels que ostéonécrose de la mâchoire, fractures atypiques, douleurs musculaires et articulaires, etc. -, je cite l’information donnée par les agences canadienne, française, européenne du médicament quant aux fractures atypiques du fémur comme effet indésirable de classe de tous les bisphosphonates. Avec des mises à jour.

Les principaux médicaments prescrits en (« prévention » de) l’ostéoporose sont : l’acide alendronique (Fosamax) l’acide ibandronique ou ibandronate (Bonviva, Bondronat), l’acide pamidronique ou pamidronate (Aredia, Merck-Pamidronate), l’acide clodronique ou clodronate (Bonefos, Clastoban, Lytos, Ostac), l’acide étidronique ou étidronate (Didronel, Osteodidronel), l’acide risédronique ou risédronate (Actonel), l’acide tiludronique ou tiludronate (Skelid), l’acide zolédronique ou zolédronate (Aclasta, Zométa, Reclast).

Les résumés des caractéristiques du produit (RCP) et les notices seront modifiés pour intégrer cet effet. Pour une fois, l’information donnée au public par les Européens est un peu plus détaillée ; cela dit, ce sont les Nord-Américains qui ont en premier abordé ouvertement l’impact de cet effet indésirable. Lisez les références rassemblées dans un article paru en 2010 dans le JAMA (Journal of the American Medical Association) sous le titre « Studies Probe Possible Link Between Bisphosphonates and Femoral Fractures« . JAMA 2010;303(18):1795-1796. En français : Une étude vérifie le lien possible entre les bisphosphonates et des fractures du fémur.

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Surmédicalisation et disease mongering

Je rappelle le contexte de surmédicalisation et de disease mongering dans lequel le sens du « dépistage » et de la « prévention » a été déformé, y compris pour ce qui est de la densité minérale osseuse et sa diminution physiologique au cours du vieillissement.

Les femmes sont les premières cibles de la surmédicalisation et du disease mongering, dont j’ai souvent décrit les formes les plus utilisées (voir la liste de catégories à gauche de la page).

• présenter un facteur de risque comme une maladie,
• redéfinir les seuils de « normalité » de certains paramètres (cholestérol, tension, densité osseuse…),
• redéfinir des maladies en élargissant les critères de définition (trouble bipolaire…) ou en inventer de nouvelles (vaguement appelés « troubles »…),
• présenter comme des maladies des phénomènes physiologiques tels que les conséquences du vieillissement…

Tout cela pouvant bien entendu être « prévenu » grâce aux produits de l’industrie pharmaceutique ou des médecines alternatives et autres méthodes (car le schéma de pensée est exactement le même…). La « prévention » tous azimuts est devenue une sorte de mode, et la médecine est dévoyée progressivement, depuis son rôle de traitement de maladies réelles vers un rôle de prévention ( « médecine préventive ») mal comprise, agressive, présomptueuse (cf. David Sackett) et prescriptive en un sens qui se veut éthique, sortant ainsi du domaine de validité et de légitimité de la médecine. 

Le phénomène physiologique qu’est la ménopause (et les désagréments qu’elle peut entraîner) est largement exploité par le marketing de tous ceux – vendeurs (médecins, pharmaciens et guérisseurs de toute sorte) et producteurs (industriels et artisans de toute sorte) – qui veulent du bien à leur santé financière. Leur tâche est largement facilitée par le discours idéologique ambiant quant aux femmes (jeunisme, apparence / paraître, performance dans tous les rôles à la fois, etc.). Avoir une bouffée de chaleur, par exemple, c’est comme un constat public d’échec et de mise à l’écart par rapport aux normes socialement valorisées, à l’ « image » de « la » femme internalisées et constituant dès lors une sorte d’injonction inconsciente.

Du traitement hormonal substitutif aux bisphosphonates (en termes de marché dominant)

Depuis que la nocivité du traitement hormonal substitutif de la ménopause a été démontrée – en particulier par l’augmentation du risque de cancer du sein et l’inefficacité en prévention de certaines maladies), le marketing de l’industrie pharmaceutique (et des autres « producteurs » de remèdes homéopathiques, « naturels », etc.) mise de plus en plus sur les médicaments et produits prévenant ou traitant l’ostéoporose. C’est le marché le plus porteur. Les revenus générés par le Fosamax des laboratoires Merck atteignaient 3 milliards de dollars pour la seule année 2007.

Les producteurs de dispositifs médicaux y gagnent aussi, avec les appareils d’ostéodensitométrie, par exemple, et tout le personnel qui entre dans ce réseau (médecins, techniciens…). C’est toute une industrie qui s’organise autour de la médicalisation de la ménopause et en vit fort bien.

Comme dans tous les domaines où sévit le disease mongering, le préfixe « pré » est à la mode, justifié par un discours pseudo-scientifique, car non prouvé selon des critères rationnels, qui dévoie la notion de prévention. On parle ainsi de pré-hypertension, de pré-diabète, etc. Et forcément aussi de pré-ostéoporose, car le terme est plus anxiogène que l’ostéopénie, terme qui n’évoque rien pour la plupart des femmes. Lors de campagnes d’information sur la « maladie », destinées à vendre des médicaments, à pousser à la consommation, les firmes brandissent le risque de fractures, surtout de fractures du col du fémur, parce que la meilleure méthode de marketing est la peur, comme je l’ai souvent dit en parlant du pharmacommerce de la peur.

On incite les femmes à se soumettre à des ostéodensitométries régulières. Le fameux « dépistage » qui fait partie de la « prévention » et est tout aussi positivement connoté dans la vulgate actuelle sur la santé des femmes, à entretenir régulièrement, comme une voiture. On demandera bientôt des autocollants certifiant que la révision annuelle a été faite…

L’image n’est pas exagérée lorsqu’on pense à des initiatives visant à rendre obligatoires certains dépistages, comme je l’ai dit en évoquant la Pologne pour le dépistage du cancer du col de l’utérus, dans un article qui rappelle les problèmes posés par les surdépistages des cancers, les surdiagnostics et les surtraitements et donne une liste de références.

Il y a des protestations pour que l’ostéodensitométrie soit remboursée en toute circonstance par la Sécurité sociale. Et dès qu’une valeur semble un peu plus basse que les seuils admis dans la littérature médicale – qui fixent une « normalité » qui n’a jamais existé, ni ici, ni dans d’autres domaines -, c’est la spirale de la médicamentation qui commence, entre médicaments et remèdes (je pense aux compléments alimentaires qui n’ont jamais fait la preuve de leur efficacité, mais ce n’est pas le sujet de ce billet)… Une médicamentation qui donne aussi des cascades de prescription, à la suite d’un premier effet iatrogène.

J’ai souvent abordé ces questions sous l’angle du disease mongering (invention de maladies, façonnage de maladies, redéfinition de maladies…), mais aussi parlant directement des traitements de l’ostéoporose, qu’ils soient administrés en « prévention » ou lors d’une ostéoporose réelle, dont il faut rappeler encore et encore qu’elle n’est qu’un facteur de risque parmi d’autres. Inutile donc de prolonger l’introduction. Dans ces billets (accessibles en descendant sur cette page), j’ai particulièrement insisté sur les effets indésirables des bisphosphonates, car ce sont les plus vantés, les plus vendus et les plus profitables, en soulignant que tout donnait à penser qu’il s’agit d’effets de classe, ce qui est logique, après tout…

Osténonécrose de la mâchoire, douleurs articulaires et musculaires (parfois sévères et irréversibles), fractures atypiques du fémur et autres effets indésirables viennent détailler une liste trop longue pour un effet (efficacité, utilité, donc rapport bénéfices-risques) qui est toujours contesté.

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Mais ces médicaments sont trop profitables pour que l’industrie pharmaceutique et les leaders d’opinion qu’elle paie s’arrêtent à de telles considérations. Rappelons-nous la contestation violente visant le NICE britannique (National Institute for Health and Clinical Excellence), sous prétexte que les recommandations émises par cet organisme – dont le travail d’évaluation du rapport bénéfices-risques et coût-efficacité est souvent donné comme exemple et qui n’a pas d’équivalent en France – préconiseraient un traitement trop tardif et selon des critères trop restrictifs…

Un groupe d’experts grevés de conflits d’intérêts n’a pas hésité à formuler des contre-recommandations de bonne pratique en matière de prévention médicamenteuse des fractures ostéoporotiques. Largement médiatisées. Avec le soutien de plusieurs laboratoires pharmaceutiques, dont Servier, qui commercialise le Protelos (ranelate de strontium). Ils veulent s’en tenir à l’échelle Frax, beaucoup trop vague.

La contestation du NICE est fréquente, et il paie très cher le fait de faire un travail scientifique, selon les critères de l’EBM (evidence-based medicine : médecine fondée sur le niveau de preuve), et non pas selon les intérêts des groupes d’intérêts, ni selon les clichés dominants sur une prévention qui nous amènerait tous à vider les pharmacies pour éviter tous ce qui pourrait nous arriver… D’ailleurs, le NICE a payé cher le refus de recommander le remboursement d’un anticorps monoclonal – autre classe de médicaments qu’il faudrait revoir de fond en comble sous l’angle bénéfices/risques et coût/efficacité – et s’est vu dessaisir d’un certain nombre de prérogatives au profit des 150 trusts de médecins généralistes plus malléables qui décident désormais de l’utilisation et du remboursement des médicaments par le National Health Service.

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Voilà enfin que les autorités sanitaires admettent officiellement ce risque de fractures atypiques du fémur, désormais intégré au résumé des caractéristiques du produit et aux notices des bisphosphonates, même si elles persistent à dire que le rapport bénéfices-risques reste favorable.

Je cite ci-après l’information de Santé Canada (agence du médicament), puis celle de l’AFSSAPS/ ANSM. Et je conseille, comme pour tous les médicaments, de regarder les notices nord-américaines (celles des Etats-Unis surtout) lorsqu’on cherche des informations, car elles sont toujours beaucoup plus complètes que celles françaises et européennes… En Europe, ce sont les notices britanniques qui semblent les plus performantes.

Je reviendrai sur les bisphosphonates, pour rendre compte de plusieurs informations récentes.

Elena Pasca

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Le 19 décembre 2011, l’agence du médicament Santé Canada publiait une page d’information sous le titre

« Des bisphosphonates pour traiter l’ostéoporose (Aclasta, Actonel, Didrocal, Fosamax, Fosavance) présentent un risque faible mais accru de fractures inhabituelles du fémur »

« Santé Canada informe les Canadiens de l’examen qu’il vient d’effectuer des bisphosphonates utilisés pour traiter l’ostéoporose, et du risque d’un type rare, mais grave, de fracture du fémur connue sous le nom de fracture atypique du fémur.

Les fractures atypiques du fémur sont très rares. Elles semblent compter pour moins de 1 % de toutes les fractures de la hanche et du fémur. L’examen des données scientifiques qu’a réalisé Santé Canada révèle un risque légèrement accru de ce type de fracture chez les utilisateurs de bisphosphonates.

Bien que le risque soit plus élevé chez les utilisateurs de bisphosphonates, il demeure extrêmement faible. L’avantage d’utiliser les bisphosphonates pour prévenir les fractures associées à l’ostéoporose l’emporte sur le risque de souffrir d’une fracture atypique du fémur.

Les bisphosphonates sont un type de médicaments prescrits pour traiter l’ostéoporose chez les hommes et les femmes postménopausées. Ils sont aussi utilisés comme traitement préventif chez les femmes postménopausées et chez les patients qui prennent des glucocorticoïdes. L’ostéoporose se caractérise par une perte de densité osseuse souvent associée au vieillissement, qui peut entraîner des fractures douloureuses, des incapacités et des déformations. Les bisphosphonates sont depuis longtemps utilisés avec succès dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose.

La monographie des bisphosphonates de marque a été révisée pour y ajouter de nouvelles mises en garde et précautions concernant ce risque. Les patients et les professionnels de la santé y sont notamment avisés de surveiller les signes possibles de fracture atypique du fémur. Les mises à jour de l’étiquetage des médicaments génériques suivront. (Consultez la liste ci-après de bisphosphonates vendus au Canada.)

Une fracture atypique du fémur peut survenir avec un impact minimal ou sans impact dans la région de la cuisse, et peut se produire dans les deux jambes à la fois chez la même personne. Une douleur sourde et persistante dans la région de la cuisse, de la hanche ou de l’aine peut indiquer une fracture du fémur. Une fracture partielle peut prendre des semaines ou des mois avant de devenir une fracture complète.

Le patient qui prend ou qui a pris un bisphosphonate, et qui ressent une douleur nouvelle ou inhabituelle dans la région de la hanche, de l’aine ou de la cuisse doit consulter un professionnel de la santé puisqu’il s’agit peut-être d’une fracture atypique du fémur. Le patient ne doit pas arrêter de prendre son bisphosphonate sauf sur l’avis d’un professionnel de la santé. Santé Canada recommande au consommateur de consulter un professionnel de la santé s’il a des questions ou des préoccupations sur l’utilisation de ce produit.

Évidemment, les professionnels de santé doivent s’informer, informer et prendre des mesures dès le moindre signe suspect. Ainsi, ils

doivent examiner le patient qui signale une douleur nouvelle dans la région de la hanche, de la cuisse ou de l’aine pour écarter la possibilité d’une fracture partielle du fémur. Le patient souffrant d’une fracture atypique du fémur doit aussi faire examiner son autre jambe. L’arrêt du traitement par un bisphosphonate doit être envisagé pendant qu’on évalue si l’avantage d’utiliser ce médicament chez un patient l’emporte sur le risque. On rappelle aux professionnels de la santé qu’ils doivent réévaluer périodiquement le besoin de poursuivre le traitement d’un patient par un bisphosphonate. »

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« Biphosphonates et fractures atypiques du fémur »  (AFSSAPS)

C’est le titre du « point d’information » de l’AFSSAPS (devenue ANSM) , paru sur le site de l’agence le 5 décembre. Trois textes sont donnés en lien sur la même page, dont deux parus sur le site de l’EMA (European Medicines Agency).

« L’Agence européenne des médicaments (EMA) a conclu que l’apparition de fractures atypiques du fémur existe pour les patients traités par les médicaments contenant un biphosphonate (alendronate, clodronate, étidronate, ibandronate, pamidronate, risedronate, tiludronate, zolédronate). Cet effet rare identifié dès 2008 pour l’alendronate est donc un effet de classe. Il survient en particulier au cours des traitements prolongés.  Il ne remet pas en cause le rapport bénéfices / risques de ces molécules. »

Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et la notice de ces médicaments vont être mis à jour pour prendre en compte cet effet indésirable.

Les fractures atypiques se distinguent des fractures du fémur « classiques » par leur localisation et leurs caractéristiques radiologiques. Ces fractures transverses ou obliques courtes, souvent bilatérales, peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur entre la partie inférieure du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Elles surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme.

En 2008, lors d’une première évaluation des cas de fractures atypiques chez les patients traités par biphosphonates, le CHMP [Committee for Medicinal Products for Human Use] avait conclu que l’apparition de fractures atypiques rares du fémur existait pour les patients traités par alendronate.

En avril 2011, en raison de nouvelles données issues de rapports post-commercialisation et de la littérature publiée, le CHMP a réexaminé le risque de fractures atypiques du fémur associées aux bisphosphonates en se basant sur les données disponibles issues d’études pré-cliniques, d’essais cliniques, d’études épidémiologiques, de rapports post-commercialisation et de la littérature publiée, et a conclu que les fractures atypiques rares du fémur sont un effet de classe des bisphosphonates.

Le CHMP confirme que les bénéfices des bisphosphonates dans le traitement et la prévention des troubles osseux continuent à l’emporter sur les risques liés à leur utilisation. Cependant il a été considéré qu’une mise en garde sur le risque de fractures fémorales atypiques devait être ajoutée aux informations de prescription pour tous les médicaments contenant un bisphosphonate, autorisés dans l’Union européenne.

EMA: Biphosphonates et fractures atypiques rares du fémur : effet de classe. Communiqué du 27 avril 2011:

« Ce risque de fractures inhabituelles du fémur est donc présent pour tous les médicaments contenant un biphosphonate (alendronate, clodronate, étidronate, ibandronate, pamidronate, risedronate, tiludronate, zolédronate). »

Recommandations aux prescripteurs

• informer leurs patients du risque de survenue de fractures atypiques rares du fémur
• examiner les deux membres inférieurs si une fracture atypique est suspectée
• réévaluer régulièrement la nécessité de poursuivre le traitement, particulièrement après cinq années ou plus d’utilisation

Recommandations aux patients

• consulter leur médecin en cas de douleur, faiblesse ou gêne dans la cuisse, la hanche ou l’aine, ceci pouvant indiquer la possibilité d’une fracture. »

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Le 27 avril 2011, l’EMA (European Medicines Agency: Agence européenne du médicament) rendait enfin public un communiqué :

Biphosphonates et fractures atypiques rares du fémur : effet de classe

« Après évaluation de toutes les données disponibles, le Comité pour les médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a conclu que l’apparition de fractures atypiques rares du fémur après administration de biphosphonates est un effet de classe. Ce risque de fractures inhabituelles du fémur est donc présent pour tous les médicaments contenant un biphosphonate (alendronate, clodronate, étidronate, ibandronate, pamidronate, risedronate, tiludronate, zolédronate).« 

Le Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) de l’Agence Européenne des Médicaments a conclu que les fractures atypiques rares du fémur sont un effet de classe des bisphosphonates.

Il confirme que les bénéfices des bisphosphonates dans le traitement et la prévention des troubles osseux continuent à l’emporter sur leurs risques, mais qu’une mise en garde sur le risque de fractures fémorales atypiques doit être ajoutée aux informations de prescription pour tous les médicaments contenant du bisphosphonate, autorisés dans l’Union européenne. Une telle mise en garde avait déjà été ajoutée dans le résumé des caractéristiques du Produit (RCP) et dans la notice des médicaments contenant de l’alendronate, autorisés en Europe, à la suite d’une réévaluation par le Groupe de travail Pharmacovigilance du CHMP en 2008. Cette mise en garde est à présent exigée pour tous les médicaments contenant un biphosphonate.

« Les prescripteurs de médicaments contenant un bisphosphonate doivent être informés que des fractures atypiques rares du fémur peuvent survenir. Si une fracture atypique est suspectée dans une jambe, l’autre jambe doit aussi être examinée. Les médecins prescrivant ces médicaments pour le traitement de l’ostéoporose doivent régulièrement évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, particulièrement après cinq années ou plus d’utilisation.

Les patients prenant des médicaments contenant un bisphosphonate doivent être informés du risque de cette fracture inhabituelle du fémur. Ils doivent contacter leur médecin en cas de douleur, faiblesse ou gêne dans la cuisse, la hanche ou l’aine, ceci pouvant indiquer la possibilité d’une fracture. »

Notes
1. Ce communiqué de presse, ainsi que tous les autres documents s’y rapportant, sont disponibles sur le site internet de l’EMA(link is external). 2. Un document questions-réponses est disponible sur le site internet de l’EMA.

• 1. Ce communiqué de presse, ainsi que tous les autres documents s’y rapportant, sont disponibles sur le site internet de l’EMA(link is external).
• 2. Un document questions-réponses est disponible sur le site internet de l’EMA.
• 3. Les bisphosphonates incluent l’alendronate, le clodronate, l’étidronate, l’ibandronate, le néridronate, le pamidronate, le risédronate, le tiludronate et le zolédronate.

Copyright Elena Pasca