Nouveaux décès sous MabThéra/Rituxan. Rappel des leucoencéphalopathies et autres effets indésirables graves

En France, le rituximab est commercialisé sous le nom de marque MabThéra par les laboratoires Roche, dans certains lymphomes et leucémies et dans la polyarthrite rhumatoïde. Il fait partie des anticorps monoclonaux, que j’évoque souvent sur Pharmacritique, de même que Tysabri, Avastin, Humira, Enbrel, Herceptin, Raptiva (retiré du marché aussi à cause de leucoencéphalopathies LEMP), Remicade, Cimzia, Xolair…

Je détaille la dernière alerte de Santé Canada, en juin 2011, pour plusieurs cas de décès liés à la perfusion de MabThéra, puis les alertes précédentes des autorités sanitaires canadiennes et françaises sur les  leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP). Sans oublier les mises en garde portant sur d’autres effets indésirables, tous avec quelques cas mortels, tels qu’une réactivation d’une hépatite B, des occlusions et perforations intestinales, des réactions cutanées sévères…

Une alerte de 2009 de la FDA nous apprend qu’un décès par LEMP peut survenir jusqu’à un an et demi après l’arrêt du traitement par MabThéra.

Je rappelle aussi d’autres effets indésirables communs à toute la classe des anticorps monoclonaux, en donnant des liens, y compris vers le verdict très sévère des revues indépendantes Arznei-Telegramm,  Prescrire et Butlleti Groc. J’aborde l’infection opportuniste par le virus JC à l’origine de la LEMP et finis par reposer la question d’une évaluation globale de ces biomédicaments, d’autant plus nécessaire que le progrès thérapeutique qui leur est reconnu est faible, voire très faible, pour la plupart d’entre eux, pour des coûts astronomiques habituels dès qu’il s’agit de biotechnologie.

Le rapport benefices/risques n’est pas le même dans un cancer ou dans les maladies auto-immunes. Ce problème se pose de plus en plus, compte tenu du marketing agressif et des demandes d’extensions d’indication.

Description du rituximab et indications en France (selon Oncoprof, la HAS et l’AFSSAPS)

« Le rituximab (Mabthéra™ ou Rituxan™ [ou Rixathon]) est un anticorps chimérique murin humanisé contre l’antigène CD 20, comportant d’une part les régions constantes d’une IgG1 humaine et d’autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d’origine murine. C’est un pur produit du génie génétique.

Il est actif contre les cellules malignes présentant l’antigène CD 20, (…) c’est-à-dire dans les lymphomes folliculaires de stade III-IV et dans les lymphomes non-hodgkinien agressifs diffus à grandes cellules B, CD20 positif. »

La Commission de transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) lui reconnaît, dans un avis de juillet 2009, un « progrès thérapeutique majeur de l’association MABTHERA + chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans le traitement de première ligne du lymphome folliculaire de stade III-IV ».

Selon l’AFSSAPS (agence française du médicament), « MabThera® est également indiqué en association au méthotrexate, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un anti-TNF (inhibiteur du facteur de nécrose tumorale). MabThera® n’est pas indiqué dans d’autres maladies auto-immunes. »

Indications du MabThéra, identiques en France et au Canada

« RITUXAN [MabThéra, Rixathon] est indiqué pour le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH) de type B et de la leucémie lymphoïde chronique de type B jamais traitée (LLC B) au stade B ou C; il est aussi indiqué, en association avec le méthotrexate, pour soulager les signes et les symptômes de la  polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez les adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). »

En septembre 2009, l’agence états-unienne du médicament FDA rendait public un cas de décès par leucoencéphalopathie multifocale progressive un an et demi après l’arrêt du traitement d’une arthrite rhumatoïde par MabThéra (rituximab, Rituxan aux Etats-Unis. Rixathon est un biosimilaire plus récent).

MabThéra / Rituxan / Rixathon est le deuxième médicament le plus vendu de Genentech – firme de biotechnologie qui commercialisait bon nombre d’anticorps monoclonaux avant d’être rachetée par Roche -, avec un chiffre de ventes de 2,3 milliards de dollars en 2007, juste derrière Avastin.

Genentech a souligné que la relation de cause à effet entre la LEMP de cette femme et le MabThéra n’était pas certaine, parce qu’elle prenait plusieurs traitements. Sauf que l’on sait parfaitement que toute la classe d’anticorps monoclonaux compte la leucoencéphalopathie multifocale progressive parmi ses effets indésirables de classe, et que la LEMP n’apparaît que chez des personnes ayant un traitement immunosuppresseur, ou alors immunodéprimé à cause d’affections telles que le SIDA.

Echec du MabThéra/ Rituxan dans le lupus

Mais il n’est pas étonnant que Genentech essaie de sauver les meubles. En avril 2008, la même année où ce décès a été signalé, un essai clinique de phase II et III, randomisé contrôlé en double aveugle, étalé sur 52 semaines, n’a pas montré d’efficacité du MabThéra (rituximab) par rapport au placebo chez des patients atteints de lupus systémique érythémateux sévère. L’échec ne se limite pas au critère principal de jugement ; il est total, car les résultats ont été négatifs aussi selon les six critères secondaires de jugement. Or Genentech espérait un surplus d’un milliard de dollars de chiffres de vente en cas d’autorisation de mise sur le marché, ou plutôt d’extension d’indication, dans l’indication « lupus ».

Hal Barron, l’un des responsables de la recherche et développement, a exprimé sa déception face aux résultats. Mais Genentech ne baisse pas les bras, car un autre essai clinique est en cours chez des patients atteints de néphrite de lupus (inflammation des reins, dans le cadre du lupus  systémique érythémateux).

Parlant de lupus, des cas de  leucoencéphalite multifocale  progressive ont été signalés aussi chez des patients traités par MabThéra/ Rituxan hors AMM, et notamment pour un lupus… Bref, voilà un médicament qui montre son inefficacité et même tue dans l’indication lupus, ce qui n’empêche pas les laboratoires Genentech et Biogen Idec – qui le commercialisent ensemble aux Etats-Unis -, de tenter le coup… Et Roche continue sur cette lancée.

Car Ed Silverman nous apprend sur le blog Pharmalot que Genentech/Roche est en train de tester une classe d’autres biomédicaments qui seraient une variante plus atténuée d’anticorps monoclonaux : des anticorps anti CD 20, agissant selon le même mécanisme, classe pour laquelle la firme espère obtenir des autorisations de mise sur le marché dans toutes les maladies auto-immunes et qui est testée dans des essais cliniques de phase III pour l’arthrite rhumatoïde et de phase II pour la sclérose en plaques. Il semblerait que les analystes financiers soient sceptiques quant aux chances de succès, vu que les anticorps les plus puissants tels que MabThéra/Rituxan n’aient montré aucune efficacité. D’ailleurs, le cours en bourse de l’action Genentech et Biogen Idec est descendu en flèche après l’annonce de l’échec de l’essai clinique du Rituxan chez les patients lupiques.

Santé Canada signale des réactions sévères et mortelles sous MabThéra, liées à la perfusion

Au Canada, le rituximab est commercialisé sous le même nom de marque qu’aux Etats-Unis : Rituxan, par Hoffmann Laroche.

Voici l’extrait essentiel de l’annonce du 7 juin 2011, à travers une lettre de la firme Hoffmann Laroche

« Des réactions graves et mortelles liées à la perfusion ont été signalées chez quatre personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde auxquelles RITUXAN avait été administré. Aucun de ces cas ne provenait du Canada.

Une réaction liée à la perfusion peut se manifester comme suit : fièvre, frissons, difficulté à respirer, serrement dans la poitrine et/ou à la gorge, maux d’estomac, éruption cutanée. Avisez votre professionnel de la santé si vous présentez l’un de ces symptômes.

En cas de réaction grave liée à la perfusion de RITUXAN, l’administration du médicament doit être interrompue. Étant donné que des réactions graves peuvent se produire pendant la perfusion de RITUXAN, il est important qu’un professionnel de la santé vous surveille de près pendant et après la perfusion, surtout si vous avez des problèmes cardiaques. Avant la perfusion de RITUXAN, il est important que vous receviez un médicament qui fait baisser la fièvre (comme TYLENOL^®  [paracétamol], un antihistaminique (comme BENADRYL^®  [Nautamine en France], et un stéroïde (comme la prednisone). »

Leucoencéphalopathies multifocales progressives selon les autorités sanitaires canadiennes

Voici une alerte du 21 octobre 2009  (lettre de Hoffmann Laroche, reprise sur le site de Santé Canada), sur la LEMP (voir définition plus bas) :  

« Suite à l’examen des rapports récents d’innocuité post-commercialisation :

Un troisième cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) a été signalé chez un patient atteint d’arthrite rhumatoïde traité avec RITUXAN. Il s’agit du premier cas de LMP chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde recevant RITUXAN et n’ayant jamais été traité avec d’autres agents immuno-modulateurs biologiques puissants. »

(Image de Medscape)

Le point d’information donne des détails sur deux autres cas mortels de leucoencéphalopathie multifocale progressive au Canada :

« Dans le passé, 2 cas mortels de LMP [LEMP] confirmée avaient été signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec RITUXAN [nom canadien du MabThéra]. Ces cas concernaient une femme de 51 ans et une autre de 73 ans présentant des facteurs de risque potentiels de LMP, dont un cancer oropharyngien traité avec chimiothérapie et radiothérapie et/ou une lymphopénie de longue date avant et pendant le traitement avec RITUXAN.

Le cas le plus récent concerne une femme de 73 ans ayant reçu un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde [PR] séronégative il y a 3 ans. (…) Elle a reçu un cycle de traitement avec RITUXAN (1000 mg administrés à 2 semaines d’intervalle).  La patiente a présenté des dysesthésies et une ataxie 4 à 6 mois après le traitement avec RITUXAN.  La LMP a été diagnostiquée en fonction des symptômes cliniques, des observations par IRM et de la détection d’ADN du virus JC dans le LCR par technique PCR.

L’incidence globale des cas de LMP chez les patients atteints de PR traités avec RITUXAN est faible (3 cas sur environ 100 000 patients).  Le mécanisme potentiel derrière l’apparition de la LMP en relation avec RITUXAN demeure inconnu, mais un rôle contributif ne peut être écarté.  Selon les données recueillies jusqu’à présent, les médecins devraient considérer que RITUXAN peut augmenter le risque de LMP chez les patients atteints de PR.

Les médecins doivent envisager un diagnostic de LMP chez tout patient traité avec RITUXAN qui présente de nouvelles manifestations neurologiques.  Une consultation avec un neurologue, un examen du cerveau par IRM et une ponction lombaire (pour le dépistage du virus JC par technique PCR) sont des interventions cliniques recommandées. En cas d’apparition d’une LMP, il faut mettre fin au traitement avec RITUXAN. »

AFSSAPS : alertes 2008 et 2010, avec 126 cas de LEMP au total (début 2010 et seulement dans les indications oncologiques)

L’AFSSAPS (l’agence française du médicament, en charge de la pharmacovigilance) a rendue publique le 14 novembre 2008 une mise en garde de la firme Roche quant à un cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive à issue fatale survenue sous MabThera° (rituximab). Ce décès « a été rapporté chez une patiente atteinte de polyarthrite rhumatoïde, dans le cadre d’une étude clinique d’extension de tolérance à long terme. »

Cette mise en garde a été reprise dans une lettre aux professionnels de santé, parue sur le site de l’agence, qui informe sur le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive en dehors des traitements pour des lymphomes ou leucémies, et notamment chez des patients traités pour des maladies auto-immunes.

Le point d’information donne des précisions sur le nombre de cas : « Au 29 juillet 2008, 76 cas de LEMP suspectée ou confirmée ont été enregistrés, dans la base de données globale de pharmacovigilance, chez des patients traités par MabThera® dans des indications validées ou non par l’AMM (69 cas dans des indications d’oncologie, 1 cas dans une indication hématologique (anémie hémolytique auto-immune), 5 cas dans les maladies auto-immunes et 1 cas dans une indication inconnue). »

Le 21 janvier 2010, l’AFSSAPS publie d’autres informations sur la sécurité du MabThéra, à partir d’un nouveau décès, et actualise le nombre de cas de LEMP sous MabThéra prescrit dans des cancers.

« Un troisième cas de LEMP a été rapporté chez une patiente atteinte de PR [polyarthrite rhumatoïde], traitée par MabThera®. Contrairement aux cas précédents, ce dernier cas de LEMP a été notifié chez une patiente qui n’avait pas reçu de traitement antérieur par méthotrexate ou par anti-TNF.

L’Afssaps rappelle que MabThera® n’est pas indiqué en première ligne dans le traitement de la PR. »

Nombre total de cas :

« Cas de LEMP sous MabThera® dans des indications autres que la PR : Selon les dernières données disponibles, 126 cas de LEMP suspectée ou confirmée ont été rapportés dans le monde, chez des patients traités par MabThera® dans des indications d’oncologie. Parmi ces cas, sept étaient rapportés en France et vingt six étaient peu documentés. MabThera® était prescrit dans les indications suivantes : lymphome (87), leucémie chronique (28), syndromes lymphoprolifératifs (3) ou maladie de Waldenström (8). Ces patients avaient, en plus de la pathologie sous jacente, le plus souvent des facteurs de risque, tels qu’une prise antérieure de cytotoxiques, d’immunosuppresseurs ou une greffe de moelle.

Par ailleurs, 4 cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités pour une pathologie auto-immune autre que la PR : lupus érythémateux disséminé (2), vascularite (1) et dermatomyosite (1). Quatre cas supplémentaires ont été rapportés dans une indication hématologique (anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombopénique idiopathique). (…) »

Quelques autres effets indésirables graves, voire mortels du MabThéra / Rituxan, signalés par Santé Canada

Mai 2001 : annonce de réactions cutanées sévères, dont 8 cas mortels

« II y a eu 20 cas de réactions cutanéo-muqueuses graves liées à I’emploi de ‘Rituxan’ signalés à I’échelle mondiale après la commercialisation. Huit de ces cas ont eu une issue fatale. Ces réactions ont été décrites de façon variable comme un syndrome de Stevens-Johnson, une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, un pemphigus paranéoplasique, une dermatite lichénoïde ou une dermatite vésicobulleuse. La survenue de la réaction dans les cas signalés variait de quelques jours à plusieurs mois après l’exposition à ‘Rituxan’. »

Juillet 2004 : annonce d’une possible réactivation d’une hépatite B, dont certains cas mortels

A noter la nécessité de dépister une hépatite B avant le traitement par rituximab (MabThéra/Rituxan) et d’un contrôle jusqu’à un an après l’arrêt de cet anticorps monoclonal :

« Une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), qui a parfois entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort, a été signalée chez certains sujets atteints d’un cancer hématologique et traités par RITUXAN, principalement en association avec une chimiothérapie.

Les sujets à haut risque d’infection par le VHB doivent être dépistés avant l’instauration du traitement par RITUXAN.

Les signes cliniques et les résultats de laboratoire indiquant la présence d’une infection évolutive par le VHB et les signes d’hépatite doivent être étroitement surveillés, jusqu’à un an après le traitement par RITUXAN, chez les porteurs du virus de l’hépatite B et les patients qui ont contracté une infection par le VHB mais qui présentent des signes de rétablissement. »

Novembre 2006 : annonce  d’occlusions ou perforations intestinales, avec des cas mortels

« Des occlusions intestinales (blocage du petit ou du gros intestin) et des perforations intestinales (apparition d’une ouverture dans le petit ou le gros intestin) ont été rapportées chez des patients traités par RITUXAN^®. Certains patients (tous atteints de lymphome non hodgkinien) en sont décédés. Aucune relation entre RITUXAN^® et ces événements n’a été prouvée.

Les perforations intestinales sont survenues en moyenne 6 jours après le début du traitement de RITUXAN^®. Les patients qui ressentent une douleur abdominale, surtout au début du traitement, devraient communiquer avec leur médecin sans tarder. »

Août 2007 : annonce de deux décès par leucoencéphalopathie (LEMP) chez des patients traités hors AMM pour lupus et un autre cas de LEMP hors AMM pour vasculite

On notera que la firme Hoffmann Laroche met toujours l’accent sur les autres traitements, alors que le lien entre les anticorps monoclonaux et la LEMP est difficilement contestable, d’une part parce qu’il s’agit d’un effet indésirable commun à toute la classe, d’autre part parce que la leucoencéphalopathie multifocale progressive arrive de la même façon chez des patients traités par Tysabri, Avastin, Humira, Enbrel, Herceptin, Raptiva (retiré du marché aussi à cause de cet effet indésirable), Remicade, Cimzia, etc. pour des maladies auto-immunes, et qui n’ont donc aucune chimiothérapie et aucun autre traitement immunosuppresseur…

 « Deux (2) décès attribuables à la LEMP ont été signalés chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé ayant reçu RITUXAN [MabThéra]. Les deux patients décédés étaient atteints depuis longtemps de lupus érythémateux disséminé et avaient reçu plusieurs traitements qui empêchent le système immunitaire (le système de défense de l’organisme contre la maladie) de fonctionner avant de recevoir RITUXAN. On a également signalé un (1) cas de LEMP chez un patient atteint de vasculite (inflammation des vaisseaux sanguins) et ayant reçu RITUXAN. Ce patient avait reçu plusieurs traitements qui suppriment le système immunitaire avant et pendant le traitement par RITUXAN. Tous les cas sont survenus dans les 12 mois après la dernière perfusion de RITUXAN. »

Le virus John Cunningham : infection opportuniste cause de la LEMP

L’illustration accompagne un article du site Pub Med Health sur la LEMP (PML en anglais: progressive multifocal encephalopathy).

Le virus John Cunningham (virus JC) – nommé d’après le patient chez lequel on a isolé pour la première fois ce virus sous sa forme pathogène – est l’agent pathogène responsable de la LEMP, dans les conditions particulières déjà évoquées. L’on estime que 60% à 80% des adultes sont porteurs sains du virus JC, après une première infection pendant l’enfance, habituellement asymptomatique. La période de latence peut être très longue, on parle aussi d’ « infection lente ».

Ce virus JC ne pose aucun problème tant que le système immunitaire fonctionne correctement. Mais il devient pathogène – comme d’autres virus et agents dits « opportunistes » – lorsqu’il y a une immunodépression ou immunosuppression, par exemple en cas de HIV et SIDA, en cas de chimiothérapie, etc. Toutes proportions gardées, les cas de LEMP semblent plus fréquents sous anticorps monoclonaux qu’en cas d’immunodépression due au HIV, où le pourcentage avoisine les 5%, en diminution grâce aux trithérapies antivirales.

La fréquence de la leucoencéphalopathie multifocale progressive chez des patients traités par Rituxan/MabThéra pour un lymphome était estimée en 2007 à moins d’un cas sur 10.000 par Hoffmann Laroche, repris par Santé Canada, qui définit cette maladie ainsi :

« La [LEMP] est une maladie démyélinisante progressive et rare du système nerveux central qui entraîne généralement le décès ou une grave incapacité. La LMP est causée par l’activation du virus JC, qui réside sous forme latente chez 40 à 80 % des adultes en bonne santé. Les facteurs entraînant l’activation de l’infection latente ne sont pas bien connus. La LMP a été signalée chez des patients porteurs du VIH, des patients immunodéprimés atteints d’un cancer, des patients ayant subi une greffe et des patients atteints de maladie auto-immune, dont la polyarthrite rhumatoïde. À l’heure actuelle, il n’existe pas de moyen fiable pour prévenir ou guérir la LMP ». Parmi les symptômes figurent :

• perte de mémoire;
• troubles de la pensée, confusion;
• perte de la vue;
• difficulté à marcher ou à parler;
• convulsions;
• perte d’équilibre ou de coordination.

La mise en garde de novembre 2008 de l’AFSSAPS énumère certains  symptômes qui doivent alerter : « des troubles de la vision, des troubles moteurs, une atteinte cognitive généralement associée à une maladresse, une cécité, une faiblesse importante telle qu’une hémiparésie et des modifications du comportement. Les signes additionnels sont des déficits sensoriels, des vertiges et des crises convulsives ».

LEMP et autres effets indésirables graves détaillés sur Pharmacritique

J’ai parlé plus en détail de la leucoencéphalopathie multifocale progressive, et notamment de ses symptômes et de son pronostic, dans d’autres notes sur les divers anticorps monoclonaux, qui rappellent aussi d’autres effets indésirables de toute cette classe (risque augmenté de cancers et troubles lymphoprolifératifs, infections opportunistes, etc.). Ces notes sont accessibles en descendant sur cette page.

Cette maladie est abordée en particulier dans cet article sur les LEMP apparues sous natalizumab (Tysabri°), anticorps monoclonal prescrit dans la sclérose en plaques: « Tysabri: cinq cas de leucoencéphalopathie (LEMP), selon Santé Canada. Rappel du verdict d’Arznei-Telegramm et de Prescrire« .

Critiques fortes par les revues indépendantes Arznei-Telegramm, Prescrire et Butlleti Groc

Dans l’article sur le retrait du Raptiva, j’ai donné deux liens vers des analyses globales des effets indésirables de classe

• une analyse d’ensemble des anticorps monoclonaux, dans l’arthrite rhumatoïde et le psoriasis, a été réalisée déjà en 2005 par la Fundacion del Instituto Catalan de Farmacologia (FICF, auprès de l’Université autonome de Barcelone), qui promeut un usage rationnel des médicaments et effectue des analyses du rapport bénéfices/risques. L’article fort explicite s’appelle « Tocixidad de los farmacos biologicos en la artritis reumatoide y la psoriasis » (Toxicité des médicaments biologiques [issus de la biotechnologie] utilisés en arthrite rhumatoïde et psoriasis). Il a été publié dans le bulletin pharmacologique de la Fondation, Butlleti Groc, membre de l’ISDB (International Society of Drug Bulletins). Il y est question de réactions d’hypersensibilité, d’infections graves,  tuberculose et autres infections opportunistes,  insuffisance cardiaque,  hépatotoxicité, risque de lymphome, troubles neurologiques et hématologiques, risque de réactions auto-immunes,  formation d’anticorps contre certains anticorps monoclonaux et d’autres effets indésirables.
• une analyse de moindre envergure et plus limitée, parue en 2004 dans la Revue Médicale Suisse sous le titre « Effets secondaires des traitements par anticorps monoclonaux en hématologie ».

Dans un article sur les leucoencéphalopathies sous Tysabri, j’ai donné les références du verdict de l’excellente revue allemande indépendante Arznei-Telegramm et celui de la revue Prescrire. Je rappelle les conclusions quant au Tysabri (natalizumab):

La revue Arznei-Telegramm a littéralement démoli le Tysabri en août 2006, dès sa réintroduction, dans une longue analyse qui finit par cette phrase: « Puisqu’il n’y a pas de preuves d’efficacité et que l’étendue des risques mortels n’est même pas prévisible, nous considérons que l’utilisation de cette substance toxique devrait être interdite dans une application hors essais cliniques contrôlés randomisés. Pour des raisons éthiques, seule une telle utilisation peut être justifiée, afin de clarifier la question de l’efficacité et de la sécurité d’emploi de la monothérapie par cet anticorps chez les patients correspondant aux indications » (a-t 2006; 37: 69-71, réservé aux abonnés).

Ce n’est pas tout.

Un article de février 2007 (a-t 2007; 38: 17) donne le Tysabri et quelques autres comme exemples d’autorisation hâtive et sans vérification du rapport bénéfice – risques, preuve de la servilité des agences du médicament envers les firmes dont elles dépendent financièrement. Une brève de février 2008 (a-t 2008; 39: 24) pose la question de deux cas de mélanomes signalés aux Etats-Unis. En juillet 2008, il est question de plusieurs dizaines de cas de troubles hépatiques, de sévérité diverse (a-t 2008; 39: 80).

Enfin, en décembre 2008, Arznei-Telegramm rend compte (a-t 2008; 39: 126) d’un deuxième décès par LEMP, signalé par la firme Genentech (…), qui reconnaît enfin que le médicament pourrait augmenter le risque de leucoencéphalopathie. (Alors qu’on le savait depuis les essais cliniques, vu les décès ayant entraîné le retrait du marché de 2005, mais qui ont fort opportunément disparu de la comptabilité… Est-ce raisonnable de passer l’éponge sur une telle « préhistoire » d’un médicament?)

A quand une évaluation globale par des experts indépendants ? 

Je ne peux que reposer la même question : au vu de tous ces cas d’effets indésirables graves et de décès, qu’attendent les autorités sanitaires pour mettre en place une révision globale de l’ensemble de la classe des anticorps monoclonaux, quelle qu’en soit l’indication ?

Parce qu’après les promesses de Xavier Bertrand, et même s’il n’en reste plus grand-chose dans le projet de loi (voir les critiques ici et là) nous sommes en droit d’exiger une évaluation correcte de ces biomédicaments extrêmement chers et faisant l’objet d’un marketing de plus en plus agressif. Une expertise faite sous l’angle du rapport bénéfices/risques, mais aussi sous l’angle du rapport coût/efficacité.

Progrès thérapeutique faible

Je rappelle que lorsque l’un de ces anticorps a fait l’objet d’un avis de la Haute autorité de santé, l’amélioration du service médical rendu (ASMR) a été jugée faible, voire très faible, pour la plupart d’entre eux. Le niveau I (progrès thérapeutique majeur), attribué à l’association MabThéra + chimiothérapie dans le traitement d’un certain type de lymphomes, est exceptionnel.

Mais le rapport bénéfices/risques n’est pas le même dans le traitement d’un cancer et dans le traitement d’une maladie auto-immune (arthrite rhumatoïde, sclérose en plaques, lupus, psoriasis, maladie de Crohn…) Et compte tenu de la promotion agressive par les firmes, on peut s’attendre à ce que tous ou presque obtiennent des extensions d’indication. S’il est raisonnable de prendre certains risques dans un cas de cancer, si le traitement permet des bénéfices importants, cela ne l’est pas dans une maladie chronique. Il est même assez cruel d’exposer les patients à un risque de lymphome en leur administrant un traitement utilisé dans les lymphomes.

Ne faisons pas des malades chroniques des cobayes. Cela dit, je n’ignore pas que des associations de malades ayant des conflits d’intérêts sont instrumentalisées par l’industrie pharmaceutique et par les leaders d’opinion qui composent leurs comités scientifiques et font de la publicité pour des anticorps monoclonaux (aussi dans la variante anti TNF alpha, comme on l’a vu récemment avec l’Association française des polyarthritiques, associée à Abbott, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Roche, BMS… Ou encore lors de la campagne de « sensibilisation » sur les  spondylarthropathies, où les militants associatifs se sont associés à la Société Française de Rhumatologie et à Pfizer et ont fait appel à Franck Leboeuf (campagne « Dos au mur »).

Si même la très généreuse Haute Autorité de Santé – qui n’a jamais contesté l’AMM d’un médicament pour une ASRM (amélioration du service médical rendu) nulle, mais a toujours trouvé un moyen de reconnaître un minimum d’intérêt – juge l’apport de ces médicaments peu satisfaisant, on peut s’attendre à ce qu’une évaluation par des experts moins complaisants et indépendants ait des résultats dévastateurs pour le chiffre d’affaires de Roche, Abbott, Sanofi-Aventis et autres Novartis et Pfizer.

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Mise à jour de 2017

En août 2017, l’ANSM à rendue publique une brochure d’information conçue par le laboratoire pharmaceutique Sandoz, filiale de Novartis. Elle présente les indications du rituximab et les grandes lignes des autres informations obligatoires, puis explique la survenue possible de leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Elena Pasca

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