Gardasil: efficacité non démontrée en prévention du cancer du col de l’utérus, dit la revue Prescrire

Depuis 2007, je donne l’alerte sur le Gardasil et le Cervarix, dans des articles apportant un argumentaire développé sous tous les angles: lecture critique des essais cliniques, rapport bénéfices-risques et efficacité, désinformation, lobbying, conflits d’intérêt et biais, facteurs de risque du cancer du col de l’utérus, répartition géographique et prévalence des sérotypes HPV, etc. Je traduis de plusieurs langues et rends compte des articles critiques, des pétitions et d’autres actions menées contre le Gardasil et le Cervarix à l’étranger. Dans cet article, je reprends les grandes lignes des critiques, donne beaucoup de liens et rappelle les positions des revues indépendantes.

Cette critique sous tous les angles est particulièrement bien faite en Allemagne, par la revue Arznei-Telegramm et la revue grand public Gute Pillen, Schlechte Pillen qu’elle co-édite avec trois autres journaux médicaux indépendants. Mais aussi en Espagne, en particulier par les pétitionnaires autour du Pr Carlos Alvarez-Dardet, par le Dr Juan Gervas, l’association ADIBS et d’autres.

Au printemps 2007, la revue Prescrire prenait une position différente, considérant le Gardasil comme prometteur (un espoir à confirmer), puis le citant dans le palmarès des médicaments 2007 qui apportent un progrès thérapeutique. Même position en avril 2009, surtout sous l’angle des effets secondaires : « le profil d’effets indésirables rend raisonnable le pari de la vaccination » (Rev Prescrire 2009 ; 29 (306) : 269). A noter que la contestation dans d’autres pays n’a pas porté sur les effets indésirables et les risques supposés, mais sur l’absence de preuves d’efficacité et d’utilité et sur le fait qu’autoriser un tel vaccin dans de telles conditions revient à l’expérimenter directement sur la population. En l’occurrence, il s’agit de jeunes filles en bonne santé, ce qui devrait interdire de prendre quelque risque que ce soit, surtout à une échelle aussi large. 

Je suis ravie de voir que la revue Prescrire infléchit un peu son jugement, même si elle ne rejoint toujours pas les autres journaux indépendants et les organisations (médicales et d’usagers) indépendantes qui ont pris position. L’infléchissement s’exprime dans deux articles de 2011 de la revue Prescrire, l’un paru en janvier, l’autre en mars (détaillés en fin d’article).  

Sur Pharmacritique :

Il y a plus de 60 articles que j’ai consacrés au Gardasil et au Cervarix, regroupés en cinq catégories accessibles en descendant sur ces pages :

• « Gardasil Cervarix conflits d’intérêt« , accessibles en descendant sur cette page.
• « Cervarix vaccin HPV anti papillomavirus »
• « Gardasil, critiques et controversés à l’étranger »
• « Gardasil, Cervarix, effets indésirables« 
• « Gardasil efficacité, HPV, causes du cancer du col causes, taux de prévalence »

A plusieurs reprises, j’ai exprimé mon étonnement à propos du positionnement de la revue Prescrire face au Gardasil, très différent de celui d’autres revues indépendantes, et notamment de celui de l’excellente revue allemande indépendante Arznei-Telegramm. Dans les articles de la catégorie « Gardasil, critiques et controverses à l’étranger », j’ai rendu compte de bon nombre d’articles et d’actions contre la vaccination massive des jeunes filles par le Gardasil, y compris des pétitions mises en place des pays tels que l’Espagne et l’Italie, des actions et écrits critiques signés par des professionnels de santé et par des associations d’usagers (Espagne, Allemagne, Canada, Italie…).

Cela a commencé en décembre 2007 par un compte-rendu de la pétition espagnole initiée par le Pr Carlos Alvarez-Dardet et d’autres médecins, d’abord sur le site du Formindep, puis sur Pharmacritique. Carlos Alvarez-Dardet n’a pas mâché ses mots quant à ce qu’il considérait comme relevant d’une « folie » et d’une « expérimentation grandeur nature », dans des conditions de conflits d’intérêts manifestes et d’une collusion politico-pharmaceutique.

L’un des articles les plus synthétiques quant à ces actions, régulièrement mis à jour pendant longtemps, est celui-ci : « Gardasil, vaccin HPV très critiqué en Allemagne et ailleurs. Avis de spécialistes et synthèse des aspects essentiels ».

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Arznei-Telegramm sur le Gardasil et le Cervarix

Dès mars 2007, Arznei-Telegramm a édité un supplément contenant une information détaillée sur les dysplasies, sur les cancers du col de l’utérus (fréquence variable, causes et co-facteurs…), la nécessité d’un dépistage régulier par frottis cervico-vaginal, leur traitement, etc.

Arznei-Telegramm a dit clairement non au Gardasil, souligné l’efficacité très modeste mise en évidence par les essais cliniques menés par Merck et épinglé la désinformation systématique par Sanofi Pasteur MSD (holding de Merck et de Sanofi Pasteur, à 50% – 50%), qui commercialise le Gardasil en Europe. Quant au Cervarix de GSK, Arznei-Telegramm a analysé les essais cliniques et souligné qu’il a été autorisé sur la base de preuves encore moins solides que celles (déjà insuffisantes) ayant servi à homologuer le Gardasil.

Voici un extrait d’un texte d’Arznei-Telegramm analysant les études Future I et II de Merck (le texte intégral traduit en français par moi est accessible sur cette page) :

« Mais le bénéfice du GARDASIL se révèle étonnamment faible lorsqu’on considère le nombre total des dysplasies cervicales, donc indépendamment des génotypes de HPV et en prenant le groupe dans son ensemble. Malgré le fait que les HPV 16 et 18 sont censés être responsables de 70% des dysplasies cervicales de haut grade [10], celles-ci ne diminuent chez les filles vaccinées que de 17% par rapport au placebo (voir tableau 1) [5]. Jusqu’à 40% des dysplasies CIN 2** régressent spontanément, raison pour laquelle les recommandations pour la pratique clinique ne les catégorisent pas parmi celles nécessitant un traitement immédiat [7], contrairement aux CIN 3. Or, si l’on n’évalue que les dysplasies cervicales de haut grade (au moins CIN 3) qui ont les chances les plus faibles de régression – et qui pourraient être considérées comme un paramètre de substitution lorsqu’on parle de carcinome cervical -, on ne peut pas trouver un bénéfice statistiquement significatif du vaccin HPV. Cela est valable aussi bien pour FUTURE II que pour une analyse prenant en compte la totalité des 4 études de phase II et III [11] comprenant plus de 20.000 femmes. »

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Positions de la revue Prescrire et les deux derniers articles

A noter d’abord deux pages informative, dans le numéro de février 2007 : « Les papillomavirus humains. Une affection fréquente, beaucoup de troubles bénins, quelques cancers » (Rev Prescrire 2007 ; 27 (280) ; 112-117).   

« Préservatif et papillomavirus humains. Moins d’infections, et parfois régression des infections » (Rev Prescrire 2007 ; 27 (280) : 129-130).

En février 2007, la revue Prescrire annonçait le Gardasil comme « un espoir à confirmer » : « Vaccin papillomavirus 6, 11, 16, 18 (Gardasil°) Cancer du col : un espoir à confirmer (Rev Prescrire 2007 ; 27 (280) : 89-93) », position que j’ai évoquée et critiquée ici ou là dans ces pages.

Puis le Gardasil est cité dans le palmarès Prescrire 2007, sur cette page du 17 janvier 2008. Ce qui n’a pas manqué de m’étonner, puisque, selon les termes de la rédaction, « Le Palmarès du médicament de la revue Prescrire est l’occasion de mettre en valeur les nouveautés qui sont apparues sur le marché français et qui constituent de véritables progrès thérapeutiques pour les malades ».

Je peine à voir comment, même selon les termes de Prescrire elle-même, « un espoir à confirmer » pourrait être un « véritable progrès thérapeutique », et donc sur quels critères est jugé ce progrès, en particulier lorsque l’on sait que Prescrire a participé (avec Arznei-Telegramm, Minerva et d’autres revues indépendantes) à la rédaction de la « Déclaration de l’ISDB sur le progrès thérapeutique dans le domaine des médicaments », faite le 16 novembre 2001 à Paris et évoquée souvent sur Pharmacritique. L’ISDB est l’union internationale des journaux pharmacologiques indépendants : International Society of Drug Bulletins.

En avril 2009, la revue Prescrire fait un bilan des effets indésirables des vaccins papillomavirus humains, dont les conclusions sont résumées sur cette page (Rev Prescrire 2009 ; 29 (306) : 269).

La revue note le cas des deux jeunes Espagnoles de la région de Valence qui ont eu des convulsions après la vaccination par Gardasil, ce qui a entraîné le retrait d’un lot de vaccins (voir le compte-rendu détaillé sur Pharmacritique, puis la prise de position quasi immédiate du Pr Carlos Alvarez-Dardet et du Dr Juan Gervas sur cette page).

Prescrire note que « Plus d’un million de doses avaient été distribuées jusque-là sans signal d’alerte. Selon l’Agence du médicament espagnol, aucun cas semblable n’a été notifié en Europe, et l’imputabilité au vaccin est incertaine. »

Le bilan des notifications met en évidence « surtout des effets indésirables locaux, des syncopes, quelques réactions de type allergique », dont la fréquence « paraît faible et similaire à celle observée avec des vaccins classiques et bien connus », sans aucun signalement d’effet indésirable « grave imprévu » pour l’année 2008. Selon la rédaction, cela confirme ce qui était dit dans le dossier d’évaluation initial. En conclusion :

« Les troubles graves notifiés sont rares ou très rares et leur imputation au vaccin est douteuse. La balance bénéfices-risques des vaccins papillomavirus reste positive en prévention des dysplasies de haut grade chez les femmes non infectées. Ils diminuent l’incidence des infections des génotypes concernés et l’incidence de ces dysplasies.

On ne connaît encore ni les effets en termes de prévention du cancer du col de l’utérus, ni la durée de protection conférée au-delà de 5 ans, mais le profil d’effets indésirables rend raisonnable le pari de la vaccination. »

Je rappellerai ici juste en passant le problème de la sous-notification chronique, avec des estimations disant que seul 1% à maximum 10% (selon les auteurs) des effets indésirables sont déclarés aux autorités de pharmacovigilance. Voir à ce sujet l’autre document de l’ISDB, et notamment la Déclaration de l’ISDB sur la pharmacovigilance, faite le 1^er novembre 2003 à Berlin et citée elle aussi maintes fois sur Pharmacritique.

Cela dit, et même si je rends compte des rapports de l’association conservatrice états-unienne Judicial Watch et d’autres cas d’effets secondaires, je continue de suivre Arznei-Telegramm à propos des raisons de critiquer le Gardasil et de le refuser. Tout en notant les signaux d’alerte, le problème se pose d’abord sous l’angle des données insuffisantes pour affirmer l’efficacité et même de l’utilité, des données manquantes (que les firmes devraient avoir pourtant), du fait que l’efficacité mentionnée dans les résultats des essais cliniques Future II est très faible. Sans oublier les conflits d’intérêts et le lobbying autour du Gardasil comme du Cervarix.

Et un argument très important, parmi tous ceux évoqués dans ces pages, me semble être la modélisation autrichienne, dont j’ai rendu compte sur Pharmacritique : même dans des conditions idéales, la diminution des cas de cancer du col de l’utérus et de sa mortalité seraient très faibles.

C’est l’experte en santé publique Ingrid Zechmeister qui a effectué cette modélisation, dans le cadre de l’Institut Ludwig Boltzmann en Autriche, sur demande du ministère autrichien de la Santé. Ce rapport est l’une des raisons pour lesquelles la Dre Andrea Kdolsky, alors ministre de la Santé, a refusé d’inclure le Gardasil dans les recommandations vaccinales et de le rembourser. L’accent est mis sur les seuls moyens efficaces : la prévention, l’éducation et le dépistage par frottis cervico-vaginal.

La conclusion d’Ingrid Zechmeister est sans appel, alors même que l’analyse est faite selon le meilleur scénario possible : même si l’on vaccinait 85% des jeunes filles de 12 ans par Gardasil jusqu’en 2060 – et ce en supposant qu’il est efficace à 100% et immunise à vie – on n’atteindrait au bout de 52 ans qu’une diminution de 10% des cas de cancer du col de l’utérus. Et la mortalité ne baisserait que de 13%…

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Avant de rendre compte des deux articles de 2011 de la revue Prescrire, je rappelle au passage que sur les quelques 120 génotypes de papillomavirus humains connus, 15 ou 16 génotypes sont considérés à haut risque oncogène, mais que la seule présence d’une infection par un tel génotype ne suffit pas à ce qu’une infection devienne persistante, se transforme en dysplasie de bas grade (CIN 1), puis de grade moyen (CIN 2), puis de haut grade (CIN 3), puis en cancer du col de l’utérus. Il existe des co-facteurs (tabagisme, antécédents de maladies sexuellement transmissibles et d’inflammation du col de l’utérus, grossesses multiples, usage prolongé de contraceptifs, pauvreté et malnutrition, promiscuité, immunodépression…), que j’ai détaillés dans cet article, à partir de la monographie du CIRC / IARC (Centre international de recherche sur le cancer. D’autre part, il existe des cas de cancer du col de l’utérus sans que les tests les plus performants aient pu mettre en évidence la moindre trace d’un génotype HPV quelconque, ce qui veut dire que même l’affirmation selon laquelle une infection par un génotype HPV à haut risque serait une cause nécessaire, mais non suffisante, est exagérée.

La revue Prescrire nuance son jugement sur le Gardasil dans deux brefs articles inclus dans les numéros de janvier et de mars 2011 :

1) « Vaccin papillomavirus 6, 11,16, 18 après 26 ans (Gardasil°). Le dépistage des cancers du col reste la priorité » (N° 327, janvier 2011).

La rédaction note qu’il n’y a « pas de preuves d’efficacité tangible du vaccin » après un suivi médian de 4 ans dans un nouvel essai clinique randomisé comparant en double aveugle trois doses de Gardasil avec un placebo, chez 3 819 femmes âgées de 24 à 45 ans.

Les principales références sont:

• Nubia Muñoz N, Ricardo Manalastas Jr, Punee Pitisuttithum (…) Joseph Monsonego, (…) Christine Clavel (…)  et al, “Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24—45 years: a randomised, double-blind trial” (Lancet 2009 Jun 6;373(9679):1949-57. (Voir l’abstract)
• European Medicines Agency : CHMP variation assessment report Gardasil, 24 juin (voir cette page)

Conflits d’intérêts

En lisant l’article intégral paru dans le Lancet, je vois que cet essai clinique a été lui aussi financé intégralement par Merck.

Les auteurs ont tous moult conflits d’intérêts ; on y retrouve le Dr Joseph Monsonego (JM) qui est impliqué dans bon nombre d’entreprises commerciales autour des HPV et des vaccins, comme le montre la section « Conflicts of interest » et « Acknowledgments », que je reproduis ci-après. La Dre Christine Clavel est membre du comité de pilotage de Merck sur les papillomavirus (steering comittee, réunissant les personnes de confiance impliqués directement dans la stratégie de tel laboratoire pharmaceutique pour faire homologuer puis maximiser les ventes de tel produit. Ce qui veut dire le niveau maximal de conflits d’intérêts, à part pour les médecins qui travaillent directement comme employés des firmes. Par ailleurs, dans mon article sur les conflits d’intérêts des experts français du Gardasil (Pr Didier Riethmuller et les autres plumes qui signent l’étude EDiTH), j’avais évoqué Christine Clavel, qui déclarait alors avoir été conférencière pour le compte de Sanofi Pasteur MSD lors de la réunion d’Eurogin 2007. Le président du comité scientifgique d’Eurogin est le Dr Joseph Monsonego, qui est manifestement partout où l’on parle de papillomavirus humains et de vaccins.

“Conflicts of interest

NM has received honoraria from Merck and Sanofi-Pasteur MSD, and is a member of the Merck global advisory board for HPV vaccine as well as a member of Sanofi-Pasteur MSD HPV steering committee. JL has received travel, speaker, and investigator grants from Sanofi-Pasteur MSD. JM has undertaken HPV vaccine studies for Merck and GlaxoSmithKline, and is on the medical advisory board for GlaxoSmithKline, Geneprobe, Sanofi-Pasteur MSD, Roche, and Abbott diagnostics. KA has undertaken HPV vaccine studies for Merck and GlaxoSmithKline, and has acted as a consultant to Merck. EM has served as a consultant to Merck. NM, JL, KA, JM, EM, and CC are members of the Merck HPV steering committee. OB, SH, JB, FJT, MTE, SV, EB, AS, and RH are employees of Merck and potentially own stock and/or stock options in the company.

Acknowledgments

Merck Research Laboratories, a Division of Merck, funded this study in its entirety. We thank all study participants.”

Prescrire note que le rapport d’évaluation de 2010 de l’agence européenne du médicament EMA (établi par son CHMP : Committee for Medicinal Products for Human Use) ne mentionne plus que l’indication du Gardasil se fonderait sur des preuves d’efficacité chez des femmes de 16 à 26 ans. (Rappelons ici que les recommandations vaccinales portent sur la vaccination de jeunes filles à partir de 9 ans (14 ans en France), alors que les essais cliniques en vue de l’AMM n’ont pas été faits sur cette population-là, mais chez des jeunes filles de plus de 15 ans).

Le vaccin n’est pas plus efficace que le placebo, quel que soit le statut sérologique avant le l’inclusion dans l’essai mené par Nubia Muñoz et al. Lorsque l’analyse est restreinte aux femmes non infectées par un génotype vaccinal et ayant reçu les trois doses (67% des cas), l’incidence des dysplasies de haut grade dues aux génotypes vaccinaux n’est pas « statistiquement réduite avec le vaccin papillomavirus 6, 11, 16, 18 ». La diminution du nombre des infections persistantes et des dysplasies tous grades confondus intervient seulement vis-à-vis des génotypes vaccinaux. Cela constitue « un critère intermédiaire mal corrélé » à l’objectif principal d’une telle vaccination, à savoir la réduction des cas de cancer du col de l’utérus dû à n’importe quel génotype de papillomavirus humains.

« En termes de vaccination HPV », « la priorité reste » la vaccination des adolescentes avant le premier rapport sexuel, la vaccination par Gardasil après 26 ans n’étant pas susceptible d’apporter un bénéfice collectif notable, même s’il n’y a pas de raison de la refuser à une femme qui en fait la demande.

Conclusion : « Pas d’efficacité prouvée sur des lésions de haut grade ».

Cela dit, il y a toujours « peu de risques » ; les bilans faits par des organismes de plusieurs pays ont mis en évidence principalement des « troubles bénins et transitoires » après l’administration du Gardasil, sans effets indésirables graves non attendus, « hormis peut-être quelques cas de purpura thrombopénique idiopathique », dont le nombre n’est pas précise, mais dont la survenue a entraîné une modification du résumé des caractéristiques du produit.

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2) « Vaccins papillomavirus et « protection croisée » : sans intérêt clinique tangible » (Prescrire  N° 329, mars 2011)

Gardasil et Cervarix réduiraient le nombre de dysplasies cervicales de haut grade du génotype HPV 31, apparenté au HPV 16, en plus des génotypes vaccinaux (16 et 18). Les résumés des caractéristiques du produit (RCP) européens du Gardasil et du Cervarix ont été modifiés en ce sens, pour affirmer leur indication dans la « prévention des lésions génitales précancéreuses du col de l’utérus et du cancer du col de l’utérus dus à certains types oncogènes de papillomavirus humains », alors qu’avant, seuls les HPV 16 et 18 étaient mentionnés.

Mais pour le Gardasil comme pour le Cervarix, le libellé d’une protection croisée « repose sur des données de faible niveau de preuve », et cela ne présente pas d’intérêt clinique notable.

Les principales références sont :

• « CHMP variation assessment report » (Gardasil), c’est-à-dire le rapport public d’évaluation (EPAR) de l’EMA, de juin 2010, déjà cité
• l’avis du Haut Conseil de la Santé publique (HCSP) du 17 décembre 2010 : « Avis relatif à la vaccination contre les infections à papillomavirus humains des jeunes filles âgées de 14 à 23 ans » (accessible à partir de cette page).

En conclusion :

Pas de preuves d’efficacité globale du Gardasil et du Cervarix, qui n’ont d’ailleurs pas été comparés l’un à l’autre, dans la prévention du cancer du col de l’utérus tous génotypes HPV confondus. « Début 2011, l’efficacité en termes de prévention des cancers du col de l’utérus reste à démontrer. Même vaccinées, le dépistage des femmes reste de mise ». Cet article parle lui aussi d’un rapport bénéfices/risques favorable des deux vaccins.

Elena Pasca

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