La réévaluation d’ALLHAT comparé à d’autres essais cliniques confirme les bénéfices des diurétiques thiazidiques dans l’hypertension

Cette note fait suite à celle-ci: « L’étude ALLHAT enterrée par les firmes, puisque les diurétiques thiazidiques traitant l’hypertension sont efficaces et bon marché« .

La revue Archives of Internal Medicine a publié le 11 mai un article intitulé « ALLHAT Findings Revisited in the Context of Subsequent Analyses, Other Trials, and Meta-analyses » (Les résultats de l’étude ALLHAT réexaminés en fonction d’analyses ultérieures, d’autres essais cliniques et de méta-analyses).

Je citerai quelques fragments du texte original, en accès restreint, et rappellerai le destin de l’Hygroton (chlortalidone), mis sur le marché en 1959 par Novartis – ce qui veut dire que son rapport bénéfices / risques est bien connu – puis retiré du marché en 2001 parce que son prix très bas ne permettait pas les mêmes profits qu’avec les nouveaux médicaments, qui semblent pourtant moins performants pour une certaine catégorie de patients hypertendus. Le pharmacologue italien Silvio Garattini livrait en 2003 une analyse claire des enjeux financiers décisifs dans le devenir d’un médicament et donnait l’Hygroton comme exemple.

Cette réévaluation de l’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) faite par Jackson T. Wright et al. place les résultats de celle-ci dans le contexte d’autres grands essais cliniques portant sur l’hypertension artérielle tels ASCOT, ACCOMPLISH, INSIGHT ou CONVINCE. Les auteurs passent en revue les différences dans le design des essais, dans le traitement et l’application du double aveugle ainsi que dans les résultats proprement dits sur la pression artérielle des participants.

Les preuves obtenues suite à ces analyses ultérieures des résultats d’ALLHAT comme de la prise en compte des autres essais cliniques confirment que « ni les alpha-bloquants, ni les inhibiteurs de l’enzyme de conversion [IEC] de l’angiotensine ou les inhibiteurs calciques [IC] ne surpassent les diurétiques thiazidiques – prescrits à dose appropriée – en tant que traitement initial visant la réduction du risque cardiovasculaire ou rénal. Les thiazidiques sont plus performants dans la prévention de l’insuffisance cardiaque, et les cas de diabète apparus sous traitement par thiazidiques ne mènent pas à une augmentation des complications cardiovasculaires ».

Selon les auteurs, les risques d’hyperglycémie et de dyslipidémie ne seraient donc pas rédhibitoires.

Exemples de diurétiques thiazidiques

Ce cours très concis de pharmacologie donne quelques exemples de diurétiques thiazidiques (et présente leurs propriétés de classe) : « Parmi ceux commercialisés en France : Hydrochlorothiazide (Esidrex*), Bendrofluméthiazide (Naturine*), Hydrofluméthiazide (léodrine*). Certains sont des composés analogues : la chlortalidone (Hygroton), la metolazone (non commercialisée en France), l’indapamide (Fludex*) ».

Le cours doit dater un peu, puisque l’Hygroton n’est justement plus commercialisé en France…

Silvio Garattini : la chlortalidone victime de la course aux profits de l’industrie pharmaceutique, au mépris de l’intérêt de la santé des patients

Lors de la 5^ème rencontre organisée en 2003 par le Collectif de Pharmacologie sociale de Toulouse, animé par le Pr Jean-Louis Montastruc, le professeur italien de pharmacologie Silvio Garattini donnait la chlortalidone comme exemple de l’inadéquation entre les propriétés d’un médicament et l’utilisation réelle qu’en fait la société, notamment sous l’influence de facteurs extérieurs à la pharmacologie, tels que conflits d’intérêts, critères de rentabilité (« prééminence de l’intérêt financier sur l’intérêt des malades »), insuffisance des conditions d’attribution des autorisations de mise sur le marché (AMM) par les agences du médicament (EMEA, AFSSAPS), etc. Ainsi, la chlortalidone est un exemple des « comparaisons inadéquates de médicaments », dit Garattini en évoquant ALLHAT :

« Une étude des médicaments de l’HTA [hypertension artérielle] portant sur 42.228 patients tirés au sort compare quatre médicaments : chlortalidone, doxazosine, amlodipine, lisinopril (c’est-à-dire un diurétique, un alpha-bloquant, un inhibiteur calcique, un inhibiteur de l’enzyme de conversion).

Cette étude dite ALHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack) a été menée chez des hypertendus de plus de 55 ans (67 ans en moyenne) et ayant au moins un autre facteur de risque, suivis pendant environ cinq ans. Elle a permis de montrer que les nouveaux médicaments ne sont pas plus efficaces que les anciens.

L’utilisation des anciens médicaments permet en outre une importante économie. Un traitement commencé avec un médicament récent, auquel on doit ajouter par la suite un diurétique, aurait coûté pour ces hypertendus 1.136 millions d’Euros pour un inhibiteur de l’enzyme de conversion, 815 millions pour un antagoniste de l’angiotensine, 713 millions pour un inhibiteur calcique, 61 millions pour un diurétique, alors qu’un traitement commencé avec un diurétique et complété éventuellement par un médicament récent coûterait 90 % moins cher! Or, ce diurétique (chlortalidone – Hygroton°) n’est plus commercialisé en France, sauf en association avec un bêta-bloquant. »

Plus loin, répondant à une question de l’assistance sur les raisons du retrait du marché de la chlortalidone, Silvio Garattini rappelle qu’elle « a été retirée par le fabriquant pour raisons économiques (manque de rentabilité) : c’est une erreur. »

Novartis lui-même avait tout intérêt à ce que ce l’Hygroton disparaisse

Et ce pour ne pas concurrencer ses autres hypotenseurs, bien plus rentables. Là où il est encore commercialisé, comme en Belgique ou en Suisse, il est très marginalisé, et il est inutile de dire qu’on ne lui fait aucune publicité.

Voici un extrait de l’exposé de la Dre Monica Jänicke, CEO de Novartis Suisse, tiré d’une publication promotionnelle de la firme (Health & Science) : « Diovan ® (valsartan) est l’antagoniste de l’angiotensine II le plus prescrit au monde. Au cours des deux dernières années seulement, quatre produits pionniers ont été mis sur le marché: Exforge ®, (valsartan/amlodipine), Rasilez ® (aliskiren), Galvus ® (vildagliptine [qui est un antidiabétique, en fait]) et maintenant Rasilez HCT ® (aliskiren/ hydrochlorothiazide). Plus de 325.000 patients ont déjà été traités par Rasilez depuis sa mise sur le marché en 2007. Le portefeuille compte trois associations fixes supplémentaires incluant Rasilez, associations qui devraient être mises sur le marché au cours des deux années à venir. »

Le valsartan est commercialisé en France par Beaufour Ipsen sous le nom de Nisis, et son prix n’a plus rien à voir avec l’Hygroton… Exforge (valsartan/amlodipine) est encore plus cher, à en croire le
Vidal 2008. Et ainsi de suite. Novartis tire beaucoup de profits en faisant une promotion d’enfer à ces classes plus récentes d’antihypertenseurs, en préparant des combinaisons des mêmes produits, sans même avoir besoin d’innover. En bons commerciaux, ils ne vont pas mettre en avant des produits dont le coût / efficacité avantage la société et non pas les actionnaires…

L’essai ACCOMPLISH contredirait-il l’essai ALLHAT ?

La même publication promotionnelle suisse de Novartis fait une présentation dithyrambique des résultats de l’étude ACCOMPLISH («Avoiding Cardiovascular Events in COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension), qui montrerait que « l’association IEC/inhibiteur calcique fait mieux que IEC/diurétique sur la morbi-mortalité des hypertendus », selon le titre du compte-rendu fait par The Heart, qui rappelle ceci :

« Dans les recommandations américaines, l’utilisation des diurétiques thiazidiques est recommandée en première intention (cela se base essentiellement sur les résultats de l’étude ALLHAT qui n’avait retrouvé de différence entre un diurétique thiazidique, un IEC et un inhibiteur calcique sur la mortalité. Le recours à une bithérapie d’emblée est encouragé en cas de pression artérielle dépassant d’au moins 20/10 mm Hg l’objectif tensionnel.

Dans les recommandations européennes, le choix de classe thérapeutiques (IEC, ARA 2, diurétique, bêtabloquant ou inhibiteur calcique) est resté ouvert chez le patient « tout venant ». Quant à la bithérapie, certaines associations faiblement dosées sont recommandées en première intention. »

Quant aux résultats apparemment contradictoires entre ACCOMPLISH et ALLHAT, Wright et al. notent que les doses de diurétiques utilisés dans ACCOMPLISH étaient plus faibles que celles utilisées dans les essais cliniques qui ont montré la supériorité des diurétiques thiazidiques. (Voir l’extrait du texte complet). C’est une astuce largement utilisée pour faire en sorte que le médicament que tel laboratoire pharmaceutique veut mettre en valeur s’en tire mieux que le comparateur actif. Et elle marche à tous les coups, puisqu’une dose trop faible de diurétique n’aura forcément pas l’effet escompté.

Des extraits du texte complet de « ALLHAT Findings Revisited in the Context of Subsequent Analyses, Other Trials, and Meta-analyses »

« GENERALIZABILITY OF CHLORTHALIDONE FINDINGS TO OTHER THIAZIDE-TYPE DIURETICS

Because chlorthalidone is not widely used in practice, clinicians have questioned why it was chosen as the comparator agent. Previous National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored trials (Hypertension Detection and Follow-up Program, [25] Systolic Hypertension in the Elderly Program [SHEP], [26] and Multiple Risk Factor Intervention Trial [in post hoc subgroup analyses] [27]) showed beneficial effects on clinical outcomes with this agent. Comparison of doses of chlorthalidone used with standard thiazides is a subject of considerable discussion. Recent data suggest a 1½- to 2- fold greater antihypertensive potency for chlorthalidone in comparison with hydrochlorothiazide. [28] A meta-analysis of trials using other thiazide-type agents reported similar clinical cardiovascular outcomes across the class. [29] However, these studies used doses of these agents that were higher than the 12.5- to 25-mg/d dose of hydrochlorothiazide currently used in clinical practice and 1 recent outcome trial (see the section titled “Other Recent Trials: Implications for ALLHAT”). Thus, at doses equivalent to that used in ALLHAT (chlorthalidone; mean dose, 20 mg/d), [30] it is likely that attributes of chlorthalidone extend to others in the class. » (…)

“IMPLICATIONS OF DIURETIC-ASSOCIATED DM ON LONG-TERM CVD RISK

An important ALLHAT rationale was to determine whether newer drugs with more favorable effects on glucose and other metabolic parameters would result in a lower incidence of major clinical outcomes, especially coronary events, compared with diuretics. As anticipated from previous studies, diuretic treatment resulted in 4- to 6- mg/dL higher fasting plasma glucose levels compared with other agents. Among participants without DM (baseline fasting glucose level, <126 mg/dL), mean baseline fasting glucose level was approximately 94 mg/dL in all groups. [15] Fasting glucose levels increased in all treatment groups, with the largest increase in the chlorthalidone group to 104 mg/dL at 4 years. The increase was intermediate in the amlodipine arm (to 102 mg/dL at 4 years) and smallest in the lisinopril (to 100 mg/dL at 4 years) and doxazosin arms (to 99 mg/dL at 4 years). (To convert glucose to millimoles per liter, multiply by 0.0555.)

The proportion of participants who developed levels of fasting glucose consistent with DM (>125 mg/dL) after 4 years was 11.6% in the chlorthalidone group, compared with 9.8% in the amlodipine (P = .01) and 7.8% in the lisinopril (P < .001) groups. In the doxazosin arm, the comparison with chlorthalidone was 8.8% vs 10.6%, although (owing to early termination of the doxazosin arm) values are available for less than 10% of participants at 4 years. Assuming that CCBs are metabolically neutral, comparison of 4-year rates of incident DM in the amlodipine vs chlorthalidone arms (9.8% vs 11.6%) suggests that only 17% of new-onset DM associated with thiazide use in studies like ALLHAT is likely the result of the diuretic (diuretic-induced as opposed to diuretic-associated changes). [36]

Despite showing that diuretics were at least as effective as newer agents in preventing major clinical outcomes, the ALLHAT results seemed to heighten rather than lessen the interest in diuretic-induced dysglycemia. However, focus changed from speculations regarding the clinical significance of the absolute increase in glucose levels to a focus on increases in incident DM. This focus suggested that the risk of CVD events in diuretic-treated patients is more dependent on crossing the threshold for DM than on the magnitude of glucose elevation (ie, that risk of diabetic complications in a patient with a fasting glucose level of 121 mg/dL following a 5 mg/dL increase in glucose level is determined more by crossing the 126 mg/dL threshold than by the 5 mg/dL increase). However, regression analysis of ALLHAT data [15] showed that while incident DM during the first 2 years was associated with a subsequent 64% higher risk of CHD, as much as a 10 mg/dL increase in glucose level during that 2-year period resulted in no subsequent significant increase in CVD (see Table 1 for 95% confidence intervals [CIs]). Importantly, the increase in aggregate clinical CVD associated with both incident DM and a 10-mg/dL increase in glucose level was lowest in the chlorthalidone arm and highest in the lisinopril arm, with the CCB arm intermediate or similar (Table 1).

These recent analyses from ALLHAT are consistent with other data evaluating the link between diuretic-induced increases in glucose level and adverse clinical outcomes. Lack of congruence between these effects was demonstrated in many comparative trials and confirmed by recent prospective meta-analyses involving more than 26 000 patients, with almost 4000 CVD events, nearly 1900 coronary events, and in patients with hypertension and with or without DM. [6, 37] In addition, recent reports provide data on diuretic-induced glucose elevations and long-term CVD risk. [15, 38, 39] Although one study [38] reported a nearly 3-fold higher (2.92; 95% CI,1.33-6.41) CVD risk after up to 16 years of follow-up in treated patients with hypertension (54% treated with diuretics) who developed new-onset DM, no relationship was seen between diuretic usage and CVD events. Analysis of the 14.3-year follow-up from the SHEP revealed that incident DM during the trial among participants randomized to placebo was associated with a more than 50% increase in CVD mortality (adjusted hazard ratio [HR], 1.56; 95% CI, 1.12-2.18) but not in those randomized to the diuretic (adjusted HR, 1.04; 95% CI, 0.75-1.46). [38] Thus, diuretic-induced glucose changes may underlie lesser prognostic significance. » (…)

[ACCOMPLISH vs. ALLHAT]

“Findings from the recently completed Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial seem to be inconsistent with those of ALLHAT. [16] The study was stopped early when the difference in the primary end point between the 2 arms crossed a prespecified end point favoring the CCB/ACE inhibitor combination (RR, 0.81; 94% CI, 0.72-0.90; P < .001). A randomized double-blind study (n = 11 462), ACCOMPLISH compared the effects of 2 single-pill combination antihypertensive regimens, an ACE inhibitor-diuretic combination (benazepril and hydrochlorothiazide, 40 mg [force-titrated] and 12.5 mg, respectively) and an ACE inhibitor-CCB combination (benazepril and amlodipine besylate, 40 mg [force-titrated] and 5 mg, respectively), on a composite outcome of CVD mortality and morbidity (CHD and stroke but not HF). The hydrochlorothiazide and amlodipine components of the single-pill combination could be further titrated to 25 mg and 10 mg, respectively, and other classes of drugs could be added for BP control. Although the dose of amlodipine (5-10 mg/d) in the ACCOMPLISH trial was similar to that demonstrating favorable outcomes in other outcome trials, [1, 12, 22] the dose range for hydrochlorothiazide (12.5-25 mg/d) was lower than dose ranges (25-50 mg/d, or an equivalent dose of other thiazide-type diuretic) used in trials demonstrating benefits on CVD of thia-zide-type diuretics. [6, 54, 55, 56] A statistically significant though small BP difference (0.9 mm Hg systolic, 1.1 mm Hg diastolic; P < .001 for both comparisons) was reported between arms favoring the ACE inhibitor-CCB combination. Dosage details of supplementary drugs are not available; however, recommended supplementary drugs were BBs and [alpha]-blockers, whose effects on clinical outcomes are inferior. [2, 17] An alternative interpretation of the ACCOMPLISH trial is that doses of thiazide-type diuretics equivalent to 25 mg/d or less of hydrochlorothiazide may be less effective in preventing CVD outcomes than full doses of amlodipine or doses of diuretics used in previous trials.” (…)

CONCLUSIONS

In summary, more complete ALLHAT analyses and subsequent trial and meta-analytic data are consistent in confirming initial ALLHAT findings that (despite having more favorable effects on glucose and lipid levels and other surrogate variables) neither the [alpha]-blocker, ACE inhibitor, nor the CCB surpasses the thiazide-type diuretic as initial therapy for control of BP or reduction of cardiovascular or renal clinical outcomes (when compared at appropriate dosage). Although initial unveiling of ALLHAT findings met with a number of questions and some controversy, further analyses of ALLHAT data and findings from subsequent trials continue to support the original findings. In conclusion, extensive further analyses from ALLHAT and data from other sources underscore the original conclusions from ALLHAT that thiazide-type diuretics remain the preferred first-step therapy in most patients with hypertension. Passive follow-up of ALLHAT participants for morbidity and mortality using administrative databases continues, and this nearly 10 years of experience should provide additional insights. »

Conflits d’intérêts

L’étude a été « soutenue » (supported) par le National Heart, Lung, and Blood Institute et financée par Pfizer.

Sur les 15 auteurs de l’ALLHAT Collaborative Research Group, seuls 4 n’ont pas de conflits d’intérêts. La liste des firmes est très, très longue.

Voici la déclaration d’intérêts de l’auteur principal, Jackson T. Wright, assez représentative de l’ensemble : « Dr Wright has consulted and received honoraria from Abbott, Astra-Zeneca, Aventis, Bayer, Biovail, Bristol-Myers Squibb, CV Therapeutics, Forest, GlaxoSmithKline, Horizons, King/Monarch, Merck, NitroMed, Novartis, Pfizer, Pharmacia, Reliant, Sankyo, Sanofi-Synthelabo, SmithKline Beecham Glaxo/Wellcome, and Wyeth and has received research grants from Biovail, Forest, GlaxoSmithKline, Novartis, Pharmacia, Sankyo, and SmithKline Beecham Glaxo/Wellcome. »

Autres liens

Pour des détails sur l’étude ALLHAT, voir la page officielle, qui donne beaucoup de liens vers des articles présentant divers aspects de l’essai clinique et des résultats.

Cet article de 2003 de Therapeutics Initiative – service de l’université de Colombie Britannique pour un usage rationnel du médicament – apporte d’autres renseignements et titre sur les diurétiques thiazidiques comme traitement de première intention dans l’hypertension artérielle. L’illustration de départ est tirée de cette même page.

Elena Pasca