Editorial du JAMA pour limiter conflits d’intérêts, ghostwriting et manipulation de la recherche médicale par les laboratoires

Le Journal of the American Medical Association (JAMA) a publié dans son numéro du 16 avril deux articles qui reviennent sur certaines des méthodes employées par le laboratoire Merck pour manipuler les recherches et les études médicales, bref, l’information médicale portant sur le Vioxx (rofécoxib, anti-inflammatoire responsable de dizaines de milliers d’attaques cardiaques et de décès). Cette expérience est particulièrement douloureuse pour le JAMA parce que la revue avait elle-même fait partie des toutes premières à publier une étude très favorables au Vioxx. Les articles parus dans les revues scientifiques étaient réécrits, arrangés, rendant compte d’essais cliniques dont les résultats avaient eux-mêmes été manipulés et pourvus de présentations écrites en bonne partie par des employés de Merck, non déclarés comme auteurs… C’est le problème connu sous le nom de « ghostwriting » ou encore « ghost authorship« , désignant les auteurs fantôme, experts en rédaction publicitaire, pas en médecine. Les articles promotionnels qu’ils écrivent selon les directives du service marketing des firmes sont ornés de prête-noms pour faire passer la désinformation : il s’agit de médecins et/ou chercheurs très connus qui n’avaient pas – ou pas totalement – connaissance du dossier, mais qui ont accepté de figurer comme auteurs moyennant finances ou promesse de prestige. L’ampleur du problème est telle qu’on ne sait plus qui porte légitimement le nom d' »auteur ». En plus des rédacteurs fantôme (ghost writers), il y a aussi les auteurs invités et autres auteurs dits « honoraires », qui offrent les garanties de respectabilité qu’apportent leurs noms et occultent la manipulation faite en coulisses par les auteurs fantôme et autres « nègres »…

(Mise à jour ultérieure

Pour voir l’étendue du problème – l’incroyable population de « fantômes » et d’outils invisibles qui peuplent le monde médico-pharmaceutique -, on peut se référer à une note plus tardive de Pharmacritique, qui a le même point de départ, à savoir le Vioxx, le procès intenté par des victimes australiennes: « Merck et Elsevier ont édité une fausse revue médicale, outil de promotion pour le Vioxx et le Fosamax. Ghost management révélé lors du procès Vioxx ». Oui, il y a même des revues fantôme… Toutes ces fantômes font partie d’un processus global de « ghost management » : une gestion invisible mais omniprésente, un contrôle de tous les instants de l’ensemble de l’information médicale, depuis la conception des essais cliniques jusqu’à leur évaluation et à la diffusion de l’information médicale. Et même de l’information santé en général.)

Les deux articles sont accompagnés d’un éditorial dans lequel la direction de la rédaction du JAMA retrace les grandes lignes des articles et de la problématique dans son ensemble. C’est le point de départ pour 11 propositions non exhaustives, conçues comme des préliminaires en vue de limiter les conflits d’intérêts et leurs conséquences. Et en vue de trouver plus de garde-fous pour essayer d’empêcher les dérapages de toute sorte, à la fois dans la recherche médicale, la rédaction d’articles, l’édition et le journalisme spécialisés. L’éditorial se limite à la recherche médicale, mais il mentionne le fait que le problème et les propositions concernent tout autant la pratique clinique et la formation médicale, bref, l’ensemble de la médecine.

Les deux articles sont en libre accès, mais pas l’éditorial contenant les propositions. C’est pourquoi Pharmacritique choisit de le traduire. En voici les références : “Impugning the Integrity of Medical Science: The Adverse Effects of Industry Influence.” DeAngelis, Catherine D.; Fontanarosa, Phil B., Volume 299(15), 16 April 2008, p 1833–1835 (Erosion de l’intégrité de la science médicale, effet indésirable de l’influence de l’industrie pharmaceutique).

(Les impatients et ceux qui ne connaissent pas l’affaire Vioxx peuvent aller directement aux propositions numérotées à la fin du texte.

L’un des articles cités dans l’éditorial a un résumé en français, accessible ici: « Résultats sur la mortalité rapportés des essais sur le rofécoxib dans la maladie d’Alzheimer ou l’altération cognitive. Une étude de cas basée sur les documents issus du litige sur le rofécoxib ». Bruce M. Psaty, MD, PhD; Richard A. Kronmal, PhD. JAMA. 2008;299(15):1813-1817)).

Voici une traduction (très loin d’être parfaite…) de l’éditorial contenant les propositions:

“Que ce soit sous l’angle de la clinique, de la formation ou de la recherche, la profession médicale est marquée par une influence profonde de l’industrie pharmaceutique et des fabricants de dispositifs médicaux. C’est le cas parce que des médecins ont permis que cela arrive. Et il est grand temps que cela s’arrête. Deux articles [1,2] dans ce numéro du JAMA permettent de se faire une idée de ce que cache la mauvaise interprétation volontaire des données de recherche par une firme, et en particulier ses pratiques de manipulation des articles portant sur la recherche clinique ainsi que des revues globales de données cliniques. Or de telles informations et articles influencent la formation et la pratique clinique des médecins et autres professionnels de santé.

L’influence directe des firmes [pharmaceutiques] à but lucratif sur l’éducation [3-6] et sur la pratique clinique [7,8] a été très bien documentée ; par conséquent, cet éditorial s’intéresse principalement à la recherche clinique. Les articles par Ross et al [1] et par Psaty et Kronmal [2] rendent compte de la manière dont la firme Merck & Co Inc a manipulé des douzaines de publications afin de faire la promotion d’un de ses produits. Mais ne nous y trompons pas ! La manipulation  des résultats des études, des auteurs, des rédacteurs et des comités de lecture n’est pas le fait de la seule firme [9-12]. Dans le cas présent, les documents apportant les preuves qui démontrent la manipulation ont pu être publiés et rendus publics grâce à l’action intentée en justice contre l’un des produits de cette firme : le rofécoxib [Vioxx]. Selon les déclarations contenues dans les articles [1,2], tous les auteurs sauf un déclarent avoir été employés comme conseillers payés au service des plaignants dans leur procès contre Merck. Nous avons insisté auprès d’eux, et les auteurs des deux études ont placé sur Internet tous les documents qu’ils citent ; toute l’information nécessaire pour y avoir accès (i.e. adresses de sites web) est contenue dans leurs articles. Ainsi, il sera possible pour tous ceux qui doutent de la véracité ou de l’interprétation de ces informations telles qu’elles sont présentées dans les articles [1,2] d’avoir un accès facile au matériel et de le vérifier.

L’étude de Ross et al [1] illustre le fait que les articles relatifs aux essais cliniques portant sur le rofécoxib et les articles évaluant ces derniers étaient souvent écrits par des auteurs non déclarés employés par des agences de communic
ation à but lucratif. Par la suite, il s’est avéré que ces articles ont été signés dans l’ensemble – ou du moins pour ce qui est de l’auteur principal – par des investigateurs universitaires qui soit n’avaient pas eu grand-chose à faire avec l’étude soit ne déclaraient pas leur financement par la firme. (…) Il est clair qu’au moins certains de ces auteurs n’ont joué que des rôles minimes dans l’étude ou l’évaluation respectives, ce qui ne les a pas empêché de permettre à la firme de les citer en tant qu’auteurs. Des personnes, et tout particulièrement des médecins qui permettent qu’on les utilise de la sorte, surtout en vue de gains financiers, font preuve d’un comportement non professionnel et avilissent la profession médicale et la recherche scientifique.

L’étude faite par Psaty et Kronmal [2] –  basée sur l’analyse des [anciennes] études publiées [sur le Vioxx], sur l’information donnée par la firme à la FDA [agence américaine du médicament] et sur l’analyse faite en interne par cette dernière – montrent comment Merck a induit en erreur sur le rapport bénéfice – risque du rofécoxib dans les essais cliniques sur des patients souffrant d’Alzheimer ou de démence. Les auteurs mettent en évidence que les données transmises par Merck à la FDA cherchent à minimiser le risque de mortalité (…), alors qu’une analyse précédente faite par la firme avec le paramètre correct « population en intention de traiter » avait apporté les preuves d’une hausse significative de la mortalité parmi les patients du groupe traité par rofécoxib. Les auteurs signalent aussi que selon les documents de la firme, lors d’un essai clinique – ou peut-être plusieurs – il n’y avait pas eu d’équipe chargée de collecter les données et d’assurer la sécurité de l’essai. Ce qui a potentiellement mis en danger les patients qui y ont participé. De plus, comme le décrivent Ross et al dans leur évaluation de ce même essai clinique [1 et figure 2 dans leur article], l’analyse des données pour cette étude aurait été effectuée avant que les auteurs académiquement qualifiés soient inclus dans le travail de rédaction du manuscrit. Cela n’est pas franchement surprenant, compte tenu du fait que 8 des 11 auteurs nommés dans les références de l’article sont employés par la firme Merck.

Les rédacteurs des revues médicales portent eux aussi une certaine responsabilité pour avoir permis aux firmes de manipuler la publication. Il arrive que certains rédacteurs permettent la publication d’articles et de suppléments sans exiger une déclaration complète des paiements reçus à titre individuel et une déclaration claire et complète du financement par l’industrie ou de toute autre participation aux articles de recherche ou aux relectures. Mais une manipulation peut intervenir même lorsque la déclaration a été exigée et regardée de près. Par exemple, la figure N. 3 dans l’étude de Ross et al [1] inclut une lettre (en date d’octobre 2000) émanant de la firme Scientific Therapeutics Information Inc qui accompagne le dépôt du manuscrit destiné « à être soumis au JAMA Express ». L’étude a effectivement été publiée en janvier 2002 dans JAMA [13], mais pas sous forme d’un article express. Cette publication-là mentionnait que l’essai clinique avait été financé par Merck ; que trois des cinq auteurs (y compris le premier auteur et l’auteur correspondant) étaient employés par Merck ; et que les deux autres auteurs (identifiés comme des co-investigateurs principaux) déclaraient avoir été payés par Merck. Cela dit, il n’y avait nulle part de déclaration spécifiant que l’étude avait été écrite par Scientific Therapeutics Information Inc : une firme spécialisée dans la rédaction de la littérature scientifique [14]. Ce qui veut dire qu’elle est payée pour écrire des articles.

Certains éditeurs, investigateurs, relecteurs et lecteurs ne verront peut-être rien de mal dans l’absence de cette déclaration-là, dans la mesure où toutes les autres avaient été faites. Cependant, si la firme et l’équipe d’auteurs n’avaient rien à cacher, pourquoi auraient-ils omis de mentionner les personnes qui avaient écrit la première ébauche du manuscrit, si ce n’est plus ? De plus, il n’est pas juste de ne pas reconnaître le mérite de ces personnes dans la réalisation du travail [15,16].

Un autre problème que posent ces auteurs fantôme [ghostwriters] vient du fait que ne pas mentionner leur présence donne au lecteur l’impression que l’investigateur principal a suivi l’étude dès le départ [et en a rédigé le compte-rendu]. C’est pourquoi nommer ces auteurs fantôme permet de soulever immédiatement la question de savoir à partir de quel moment l’investigateur principal a été impliqué dans l’étude. Les exigences actuelles d’enregistrement des essais cliniques [17] n’incluent pas l’obligation de mentionner le nom de l’investigateur principal parmi les informations fournies. Il pourrait être avantageux d’exiger que le nom de l’investigateur soit déclaré dès qu’un essai clinique est inscrit au registre; même si l’immense majorité des revues médicales ne demandent pas que les essais cliniques soient enregistrés. Certains pourraient répliquer que la simple déclaration des liens avec les firmes à but lucratif et l’identification des véritables auteurs des articles soumis aux rédactions n’ont qu’une portée infime lorsqu’on tente de mettre fin à des agissements issus de liens contraires à l’éthique ou dans les cas où la firme exerce une influence inappropriée sur les données ou qu’elle contrôle le manuscrit. Cela dit, la déclaration donne aux lecteurs certaines informations utiles lorsqu’il s’agit de décider si l’article est crédible. Lorsqu’une déclaration complète est exigée, elle pourrait bien s’avérer trop embarrassante pour des auteurs qui prêtent leurs noms et leurs réputations afin de figurer comme auteurs de tel article alors qu’ils ne satisfont pas aux critères définissant un auteur.

L’article de Psaty et Kronmal [2] met en évidence un autre exemple de problèmes que posent la mauvaise présentation des données et l’analyse de celles-ci ainsi que la vue sélective dans les études financées par l’industrie [9, 18]. Dans sa tentative de contrecarrer ces problèmes, le JAMA a exigé dès 2001 que, pour chaque étude, l’investigateur principal qui n’est pas employé par les financeurs atteste qu’il/elle « a eu un accès complet à toutes les données de l’étude et assume la responsabilité de leur intégrité ainsi que de l’exactitude de l’analyse de ces données » [19]. De plus, pour les études financées par des firmes à but lucratif, JAMA a exigé que l’analyse des données soit effectuée indépendamment par un statisticien sans rapport avec la firme et ayant les compétences académiques requises, par son appartenance à un centre médical universitaire – une faculté de médecine, par exemple – ou à une institution publique de recherche [19]. Cette approche apporte une garantie supplémentaire s’agissant de la surveillance et de l’intégrité de la col
lecte des données et de leur analyse. Lorsque de telles mesures s’appliquent et qu’il y a suspicion de manipulation de données ou d’interprétation inappropriée, une commission d’investigation peut être immédiatement mise en place dans les institutions d’affiliations du statisticien en question (…). Si toutes les revues médicales avaient des politiques éditoriales similaires [20], la possibilité de manipulation, d’interprétation inappropriée et d’occultation de certains résultats pourrait diminuer sensiblement.

Les relecteurs [membres des comités de lecture] ayant des liens avec l’industrie pharmaceutique constituent une autre source potentielle de manipulation des études médicales. Ces relecteurs sont susceptibles de rédiger des rapports biaisés en faveur des produits des firmes avec lesquelles ils ont des liens financiers forts. Ils peuvent ne pas déclarer leurs conflits d’intérêts aux rédactions ou même faire parvenir des informations confidentielles – obtenues au cours du travail du comité de lecture – à des compagnies à but lucratif. On se souvient de ce qui s’est passé récemment : l’un des relecteurs du New England Journal of Medicine a fait parvenir un manuscrit confidentiel mettant en évidence un risque augmenté de mortalité sous rosiglitazone [Avandia] au fabricant de ce médicament, et ce plusieurs semaines avant que l’étude soit publiée. [21] La plupart des revues médicales exigent une déclaration des conflits d’intérêts potentiels, et les rédacteurs prennent en compte ces déclarations lorsqu’ils accréditent les relecteurs. Que l’un d’eux agisse de la sorte signifie aussi qu’il trahit la confiance de l’équipe et viole la confidentialité et les principes éthiques qui sont au fondement du processus de relecture.

Quelles sont les leçons à tirer des deux articles que nous publions dans ce numéro ? Quelles sont les leçons à tirer de l’expérience d’autres revues qui se sont interrogées sur ces mêmes questions [11,12], et en général de tous les exemples concrets de manipulation de la recherche clinique par des firmes pharmaceutiques ? Premièrement, la manipulation et la présentation inappropriée des résultats des études n’aurait pas pu arriver sans la complicité, tacite ou active, des chercheurs cliniciens, d’autres auteurs, de rédacteurs, relecteurs et de la FDA. Deuxièmement, la confiance du public dans la recherche clinique risque fort de péricliter, surtout lorsque l’on ne sait pas quelle est l’étendue et la fréquence de tels agissements. Même si nous pensons que la grande majorité des chercheurs et autres auteurs sont honnêtes et que leur intégrité scientifique est intacte, force est de constater que l’on entend parler de plus en plus de la manipulation d’études et de publications médicales par l’industrie pharmaceutique et les fabricants de dispositifs médicaux. Soit ces pratiques sont plus fréquentes, soit elles sont dénoncées plus souvent que par le passé. En troisième lieu, il faut rappeler que la recherche clinique n’est pas la seule concernée. La pratique clinique et la formation médicale sont elles aussi largement sous l’influence des firmes à but lucratif.

Des mesures drastiques s’imposent. Et si l’on veut obtenir un changement significatif, il faut que ces mesures soient soutenues et appliquées par tous les acteurs concernés, tous les professionnels de santé impliqués dans la recherche médicale, l’édition médicale et la pratique clinique. Pour commencer, nous faisons les propositions suivantes:

1. Tous les essais cliniques doivent être inclus dès le départ dans des registres accrédités par le ICMJE (comité international des éditeurs de journaux médicaux), avant même que le recrutement des patients ne commence. Le nom des investigateurs principaux doit faire partie des données obligatoires figurant dans le registre.
2. Toutes les personnes nommées en tant qu’auteurs d’articles doivent remplir les critères de définition d’un auteur. Les revues médicales devraient exiger de chaque auteur qu’il déclare ses contributions spécifiques à l’article respectif et il/elle devrait considérer une publication de ces contributions. Toutes les personnes qui ont été impliquées dans la rédaction du manuscrit ou dans l’étude mais qui ne correspondent pas aux critères définissant un « auteur » – par exemple les assistants de rédaction – doivent être nommées dans la section « remerciements /remarques » de l’article. Ces personnes doivent déclarer leurs affiliations et leurs contributions respectives et dire si elles ont reçu ou non une compensation financière pour ces contributions.
3. Chaque revue doit déclarer dans chaque article toute relation pertinente de tous les auteurs avec les firmes à but lucratif et rendre publiques toutes les sources de financement.
4. L’existence de liens financiers et de conflits d’intérêts déclarés des auteurs ainsi que la nature des sources de financement doivent peser lourd dans la décision de la rédaction de publier ou non l’étude ou le compte-rendu qui lui sont soumis.
5. Les firmes à but lucratif [i.e. pharmaceutiques] qui sponsorisent des études de recherche biomédicale ne devraient pas être autorisées à réaliser seules ou à assurer la charge principale des tâches suivantes : la collection et le suivi de données, leur analyse, la préparation du manuscrit qui présente les résultats de l’étude. Ces responsabilités doivent être assumées uniquement ou principalement par des investigateurs ayant les qualifications universitaires requises et qui ne sont pas employés par la firme qui finance la recherche.
6. Toutes les revues doivent exiger une analyse statistique des données des essais cliniques qui soit effectuée par un statisticien qui n’est pas employé par une firme à but lucratif.
7. Chaque auteur qui manque à l’obligation de déclaration des liens financiers ou d’autres conflits d’intérêt ou qui permet que son nom soit utilisé pour un travail qu’il/ elle n’a pas effectué doit être dénoncé à l’autorité compétente (i.e. le doyen de la faculté de médecine ou chef du département) ou à l’instance de surveillance appropriée. Si un article est publié alors que l’auteur n’a pas déclaré ses intérêts, il / elle doit envoyer une lettre à la rédaction contenant une déclaration complète et adresser ses excuses à tous les lecteurs de la revue
   pour l’infraction commise. En fonction de la nature du problème et de sa gravité, l’auteur pourra être interdit de publication dans la revue concernée.
8. Tout membre d’un comité de relecture qui fait parvenir des informations confidentielles – portant sur un manuscrit en cours d’évaluation, par exemple – à des tiers tels des firmes à but lucratif ainsi que tout auteur qui s’engage dans d’autres actions contraires à l’éthique devraient être eux aussi être dénoncés aux autorités compétentes (le doyen de la faculté de médecine, par exemple) ou à d’autres instances de surveillance. Et ils devraient être interdits de publication et de participation aux comités de lecture de la revue respective.
9. Tout rédacteur qui permet consciemment une manipulation ou avalise les pratiques d’une firme à but lucratif en vue de manipuler sa revue doit être relevé de ses fonctions.
10. Pour maintenir une distance saine face à l’influence de l’industrie [pharmaceutique], les organisations professionnelles et celles chargées de la formation médicale continue ne doivent en aucun cas justifier ou tolérer que des firmes à but lucratif déterminent de quelque façon que ce soit le contenu du matériel éducatif ni qu’elles financent ou sponsorisent des programmes de formation médicale.
11. Les médecins doivent être libres de toute influence financière des firmes pharmaceutiques et des producteurs de dispositifs médicaux. Pour ce faire, ils ne doivent pas non plus faire partie des speaker’s bureaus des fabricants [conférenciers qui servent de porte-parole et de légitimation scientifique, NdT]. Ni accepter des cadeaux. »

Primum non nocere est un principe dont la validité est requise partout, et pas uniquement dans la pratique des médecins qui soignent directement des patients ; ce principe doit valoir pour tous les médecins impliqués dans des recherches médicales, des publications biomédicales et des activités de formation. Lorsque l’intégrité de la science médicale est violée ou menacée – comme elle l’est par l’industrie pharmaceutique, par exemple – les patients, les cliniciens et les chercheurs risquent tous d’en subir les conséquences. Sans parler du fait que ces pratiques mettent en danger la confiance du public dans la recherche médicale. S’assurer de l’intégrité de la science médicale, la maintenir et la renforcer – ces objectifs doivent être prioritaires pour tous. »

 

Références

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2. Psaty BM, Kronmal RA. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment: a case study based on documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008;299(15):1813-1817.
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Elena Pasca

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