Le Fosamax de Merck devant la justice pour près de 900 cas d’ostéonécrose de la mâchoire

Le 6 août est paru sur le site du British Medical Journal un article de Ray Moynihan relatant les enjeux de l’action en justice intentée à Merck par plus de 850 victimes états-uniennes du Fosamax (acide alendronique), médicament de la classe des bisphosphonates largement prescrit dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose. 

L’article de Ray Moynihan – souvent cité sur Pharmacritique pour ses écrits sur le disease mongering et les laboratoires pharmaceutiques vendeurs de maladies – s’intitule « Drug Safety: Battle over popular bone drug Fosamax bursts into court” (Effets secondaires: la bataille autour du très populaire Fosamax fait irruption au tribunal : BMJ 2009;339:b3155 – doi:10.1136/bmj.40024.494213.4D).

Quelques remarques préliminaires

Pharmacritique contient déjà plusieurs notes détaillées sur l’ostéonécrose de la mâchoire et sur d’autres effets secondaires des bisphosphonates (appelés aussi biphosphonates ou diphosphonates), dont les fractures atypiques du fémur ou les douleurs musculaires et articulaires. Elles sont accessibles à partir de la page « Ostéoporose, bisphosphonates, Fosamax… « .

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Les principaux médicaments de la classe des bisphosphonates sont, outre le Fosamax : l’acide ibandronique ou ibandronate (Bonviva, Bondronat), l’acide pamidronique ou pamidronate (Aredia, Merck-Pamidronate), l’acide clodronique ou clodronate (Bonefos, Clastoban, Lytos, Ostac), l’acide étidronique ou étidronate (Didronel, Osteodidronel), l’acide risédronique ou risédronate (Actonel), l’acide tiludronique ou tiludronate (Skelid), l’acide zolédronique ou zolédronate (Aclasta, Zométa, Reclast).

Pour d’autres détails sur le recours collectif en justice actuellement en cours à New York, on peut lire entre autres l’article paru sur le site Bloomberg sous le titre « Merck Won’t Face Punitive Damages in Fosamax Trial » (Merck n’aura pas à payer des dommages punitifs dans le procès du Fosamax). Ainsi que cette présentation faite sur le site d’avocats spécialisés Products that hurt.com. 

Et il n’est pas inintéressant de rappeler que c’est pour faire une publicité monstre au Fosamax comme au Vioxx que Merck a payé pour la vraie fausse revue médicale The Australasian Journal of Bone and Joint Medicine. Cela vaut la peine de lire l’article où j’aborde la question de la revue fantôme, parce qu’elle n’est qu’une des multiples illustrations des méthodes de Merck – et de tous les grands laboratoires pharmaceutiques, par ailleurs.

Ce type de « prévention » d’un facteur de risque érigé en maladie pour vendre des médicaments à des bien-portants relève du « disease mongering » : une technique particulière de marketing pharmaceutique consistant à vendre des maladies plus ou moins inventées ou redéfinies afin de créer un marché pour certains médicaments – ou élargir un marché déjà existant. La traduction française du disease mongering (phénomène décrit en détail et exemplifié dans les notes accessibles à partir de cette page) est « façonnage de maladies », invention de maladies, technique du Dr Knock. Ces notes incluent plusieurs articles rédigés par le professeur canadien de pharmacologie Pierre Biron. [Elena Pasca]

Voici ma traduction du texte de Ray Moynihan paru dans le British Medical Journal.

Effets secondaires: la bataille autour du très populaire Fosamax fait irruption au tribunal

« Un juge de New York révèle l’existence d’anciennes discussions internes chez Merck, portant sur un lien possible entre ce médicament très largement prescrit et l’osténonécrose de la mâchoire, nous apprend Ray Moynihan.

Remontons au printemps 1996, à ce soir de mai où a eu lieu un véritable événement pour la firme pharmaceutique globalisée qu’est Merck. Trois chaînes de télévision américaines ont célébré en même temps le dernier best-seller conçu par Merck pour lutter contre l’ostéoporose : Fosamax, dont le nom générique est acide alendronique (ou alendronate sodique).

Les journalistes ont dit à des dizaines de millions de personnes que ce médicament qui venait tout juste d’être autorisé pouvait réduire de moitié le risque d’une fracture de la hanche. Un reportage a décrit son effet comme « presque miraculeux ». [1] Le télévangélisme s’est avéré être à la fois efficace et prophétique, puisque entre-temps, ce médicament est devenu l’une des meilleures ventes de Merck, atteignant 3 milliards de dollars par an (1,8 milliards de livres sterling ; 2,1 milliards d’euros). Chiffres qui se sont maintenus presque tout le long de ces dix dernières années.

Fosamax traduit en justice pour la première fois

La semaine prochaine [à partir du 11 août, NdT], Merck devra passer devant le juge John Keenan, du district Sud de New York, dans un tribunal situé pas très loin de ces studios de télévision. Le laboratoire devra faire face au premier procès portant sur les glorieuses années de sa poule aux œufs d’or, l’acide alendronique. Plus de 850 personnes souffrant d’une maladie rare appelée ostéonécrose de la mâchoire – ou encore syndrome de la mâchoire morte [nécrose maxillaire, nécrose mandibulaire, NdT] – se sont réunies pour déposer un recours collectif en justice (mass action). Elles portent plainte contre Merck pour ne pas les avoir correctement prévenues de la possible survenue de cette complication dévastatrice.

Un porte-parole de Merck a déclaré au British Medical Journal [BMJ] que la firme allait se défendre vigoureusement, faisant valoir que rien ne prouve l’existence d’un lien de causalité entre le médicament et cette maladie affectant la mâchoire. Selon Merck, des informations opportunes et appropriées sur ce médicament ont été fournies aux consommateurs ainsi qu’aux médecins, à la communauté scientifique et aux instances de régulation sanitaire.

Shirley Boles sera l’un des tout premiers cas à être étudié ; il s’agit d’une femme de Floride âgée de 70 ans, dont la première prescription d’acide alendronique remonte à 1997, et qui l’a pris en continu pendant près de dix ans. Selon les documents présentés à la cour, après deux extractions dentaires datant de 2002, Mme Boles a dû subir une chirurgie maxillo-faciale lourde et a développé des infections rebelles aux traitements pendant des années, accompagnées d’une rétraction des gencives exposant l’os de la mâchoire.

Les symptômes de Mme Boles sont compatibles avec ce qui est désormais largement décrit comme des signes d’ostéonécrose de la mâchoire. La firme Merck a par ailleurs reçu plus de mille signalements de personnes qui affirment souffrir de la même maladie. La justice doit décider si le médicament de Merck est oui ou non la cause de ces cas de nécrose. Paul Strain, l’avocat que la firme a engagé en plus de ses conseillers légaux habituels, affirme que Mme Boles a des antécédents de tabagisme et de soucis de santé susceptibles de causer des troubles affectant les maxillaires. Selon lui, les preuves montreront qu’elle aurait développé de tels troubles dentaires et maxillaires même sans prendre du Fosamax.

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Le Fosamax provoque-t-il des ostéonécroses de la mâchoire ?

En 2004, on assistait déjà à un nombre élevé de signalements [d’effets secondaires à la pharmacovigilance, NdT] associant des nécroses maxillaires aux bisphosphonates intraveineux prescrits dans les cancers, ou encore à la forme orale de ces médicaments, y compris à l’acide alendronique, administré dans l’ostéoporose. Cette année-là, la Food and Drug Administration [FDA : agence du médicament, NdT] des Etats-Unis a rendue publique une revue d’ensemble du profil de sécurité des bisphosphonates disant que cette maladie pourrait être « un effet de classe » de ces médicaments et demandant aux laboratoires producteurs de modifier instamment les notices [2].

En 2005, Merck a ajouté certaines précisions à la notice du Fosamax, mais les avocats des plaignants estiment qu’elles n’étaient pas adéquates. Ces dernières années, la question de savoir s’il y a ou non un lien de causalité entre le Fosamax et les cas de nécrose a fait l’objet d’une controverse de plus en plus grande dans la littérature médicale [3]. Et la proximité de beaucoup d’experts dans ce domaine avec les laboratoires pharmaceutiques a contribué à compliquer encore plus les choses.

Un groupe de travail mis en place en 2007 par la American Society for Bone and Mineral Research a conclu que l’association entre les bisphosphonates et l’ostéonécrose était certes plausible, dans le sens de la « compatibilité avec un certain rôle joué par » ces médicaments, mais qu’il « n’y avait pas de preuves d’un lien de cause à effet » [4]. Trois quarts des membres de ce groupe de travail ont déclaré avoir des conflits d’intérêts, des liens financiers, avec plusieurs laboratoires pharmaceutiques, dont Merck. Selon une directive de consensus rédigée en 2008 par des chirurgiens maxillo-faciaux canadiens, aucun « lien de causalité directe n’a été établi » [5]. Un tiers de ces chirurgiens ont déclaré avoir des conflits d’intérêts. L’auteur principal travaillait comme consultant pour six laboratoires, dont Merck, alors qu’un autre auteur a déclaré avoir des liens avec plus de 12 firmes pharmaceutiques.

C’est en partie sur la base de ces recommandations des experts que Merck a pu se défendre lors des auditions précédant le procès, en affirmant haut et fort qu’il n’existe aucune preuve de causalité et en demandant que le témoignage des experts de la défense ne soit pas admis comme preuve. Cependant, dans des attendus de jugement détaillés sur plus de 100 pages et rendus publics vers la fin juillet, le juge John Keenan a décidé d’admettre ces témoignages d’experts de haut rang plaidant en faveur d’une relation de causalité, à condition qu’ils ne soient pas présentés comme des certitudes scientifiques par la défense. « Les théories de ces experts expliquent un mécanisme causal généralement accepté comme biologiquement plausible », selon le juge [6], qui a aussi précisé que ce n’est pas à la cour de décider s’il y a ou non une relation de causalité dans ces cas. C’est aux jurés de le faire.

Cherchant à évaluer le matériel documentaire apporté par les deux parties, à comprendre si la causalité est plausible, le juge Keenan cite dans ces attendus aussi d’autres sociétés savantes, telles la American Dental Association [7], selon laquelle le lien potentiel de cause à effet existe bel et bien.

Il est important de rappeler que le juge a aussi renvoyé trois fois à des documents internes de Merck, ainsi qu’aux commentaires d’un chercheur employé par la firme, un certain Dr Kimmel. Dans l’un des passages des attendus du jugement figurent certains détails tirés des échanges de courriel internes à la firme : « Dans des courriels internes datant de 2005, le Dr Kimmel écrivait que la diminution du remodelage osseux est susceptible de réduire la capacité naturelle des mâchoires à guérir, et que surcharger cette capacité – par exemple en cas de troubles répétitifs – pouvait induire une nécrose de l’os maxillaire chez des patients traités par bisphosphonates » [6].

Un porte-parole de Merck a déclaré au BMJ que le Dr Kimmel examinait là diverses théories sur l’étiologie de l’osténonécrose de la mâchoire et que ses « courriels pouvaient être diversement interprétés une fois sortis de leur contexte, notamment dans le cadre d’une demande de réparation en justice ». Le principal avocat de Merck, Bruce N Kuhlik, a complété ces affirmations en disant que la firme a toujours agi de façon responsable dans la recherche comme dans la surveillance du Fosamax, dont les essais cliniques ont inclus plus de 28.000 personnes.

Il faut noter que les décisions du juge comportent aussi quelques bonnes nouvelles pour Merck, s’agissant par exemple de limiter la nature des preuves apportées par certains des experts de la défense, preuves que celle-ci aurait souhaité présenter aux jurés.

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Quelle est la fréquence de l’ostéonécrose de la mâchoire ?

Au cours de cette controverse sur la causalité, plusieurs enquêtes ont vu le jour, suggérant des réponses quant à la prévalence de cette maladie rare, mais pénible (distressing), qui survient principalement chez les femmes plus âgées prenant des bisphosphonates et subissant des travaux dentaires.

Une enquête australienne faite par courrier a proposé un taux de prévalence allant de 1 sur 2.200 à 1 sur 8.500. Selon les diverses estimations, ce taux pourrait atteindre 1 sur 1.100, voir 1 sur 300, chez les personnes sous bisphosphonates subissant des extractions dentaires [8]. Une enquête effectuée aux Etats-Unis par Kaiser Permanente [compagnie d’assurances doublée d’une fondation de charité engagée dans les questions de santé publique, NdT], en cours de publication, mais déjà citée par la cour, parle d’un cas d’ostéonécrose de la mâchoire sur 1.000 patients traités par des bisphosphonates pris par voie orale [9].

Merck, qui vient tout juste de revoir ses estimations à la hausse, affirme que le taux se situe entre 1,6 sur 100 000 et 3,84 sur 100 000 patients-années. Dans les documents présentés au tribunal, la firme soutient que les enquêtes ne peuvent pas fournir des preuves de causalité, parce qu’elles ne comportent pas de groupes de contrôle.

Pourtant, dans la discussion de la prévalence contenue dans les attendus de son jugement, le juge Keenan cite des experts qui estiment que le rôle des antécédents individuels dans la survenue de cette maladie est « pratiquement nul », mis à part les cas des patients traités par radiothérapie ou souffrant de quelques maladies très graves. Selon le juge, « le taux de prévalence chez les personnes traitées pour ostéoporose est un soutien de circonstance en faveur d’une augmentation du risque d’ostéonécrose par les bisphosphonates » [6].

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Le rapport bénéfices/ risques du Fosamax est-il bon pour la santé [healthy] ?

Mis à part le risque potentiel d’ostéonécrose de la mâchoire, l’acide alendronique peut entraîner des effets secondaires clairement prouvés, notamment gastro-intestinaux. Selon la notice, « les patients peuvent avoir des réactions digestives graves, telles des irritations, des inflammations ou alors des ulcérations de l’œsophage » [10]. Les media et le marketing font souvent preuve d’enthousiasme quant aux bénéfices [du Fosamax], en mettant en avant la réduction du risque relatif de fractures, alors que la réduction du risque absolu est beaucoup plus faible.

Comme le dit clairement une revue Cochrane [organisation indépendante de médecins bénévoles qui analysent l’ensemble de la littérature médicale sur tel sujet, NdT], alors que des essais cliniques suggèrent que le Fosamax pourrait diminuer de moitié le risque de fractures de la hanche, la réduction n’est que de 2% à 1% lorsqu’elle est exprimée en termes absolus [11]. De plus, le risque d’effets secondaires est encore plus important si l’on prend en compte le fait que ce médicament est prescrit à beaucoup de femmes en bonne santé, puisqu’il est autorisé non seulement dans le traitement, mais aussi dans la prévention de l’ostéoporose. (Cette maladie étant un facteur de risque de fractures).

Il semble que Shirley Boles, cette femme de Floride qui a développé une ostéonécrose de la mâchoire, ne remplissait même pas les critères de diagnostic d’ostéoporose lorsqu’elle s’est fait prescrire ce médicament pour la première fois. Elle n’avait que ce qu’on appelle communément une ostéopénie, et elle était à vrai dire plutôt à risque d’avoir un risque (being at risk of being at risk) de fracture à venir. A lire les documents présentés au tribunal, on apprend que ce traitement lui a été prescrit par un gynécologue convaincu par un visiteur médical de Merck que l’efficacité du Fosamax avait été prouvée chez des patientes ostéopéniques tels Mme Boles. Cette affirmation reste elle aussi à prouver.

Selon les avocats des plaignants souffrant d’osténonécrose de la mâchoire, le marketing de Merck visait délibérément des personnes chez lesquelles les bénéfices du médicament n’étaient que modestes ou négligeables. Un document déposé par Tim O’Brien, l’avocat principal des plaignants, affirme qu’ « afin d’atteindre ses objectifs de vente du Fosamax et les profits attendus, Merck a délibérément étendu son marché au-delà des femmes souffrant d’ostéoporose », notamment « par une baisse du seuil » [de densité minérale osseuse] en dessous duquel les patientes sont éligibles au traitement [12]. Le document procède à la démonstration de ces affirmations en prenant pour exemple plusieurs présentations internes de Merck portant sur le marketing et la planification des affaires. A noter qu’une page et demie de ce document – justement celles où sont abordés les détails des plans publicitaires internes -, ont été censurées sur ordre de la cour et disparaissent sous une épaisse couche d’encre noire.

Espérons que la majeure partie de cette encre noire sera effacée une fois que le procès commencera dans ce tribunal de New York, une fois que les jurés auront eu la possibilité d’évaluer les preuves apportés par les deux parties. Pour que les détails des stratégies marketing et d’influence de Merck soient rendus publics, et pour qu’il y ait une plus grande transparence sur les vrais risques et bénéfices de cette classe de médicaments qui ont été prescrits plus de 225 millions de fois.

Aucun conflit d’intérêt n’a été déclaré. »

Références

1. Moynihan R, Bero L, Ross-Degnan D , Henry D, Lee K, Watkins J, et al. Coverage by the news media of the benefits and risks of medications. N Engl J Med 2000;342:1645-51.
2. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration. 25 August 2004. ODS post-marketing safety review.
3. Landis B, Richter M, Dojcinovic I, Hugentobler M. Osteonecrosis of the jaw after treatment with bisphosphonates is irreversible, so the focus must be on prevention. BMJ 2006;333:982-3.
4. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster D, Ebeling PR, Felsenberg D, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22:1479-91.
5. Khan AA, Sandor GKB, Dore E, Morrison AD, Alsahli M, Amin F, et al. Canadian consensus practice guidelines for bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. J Rheumatol 2008;35:1391-7.
6. Document #4, Judge Daubert ruling. « Opinion and Order », from Judge John F Keenan, United States District Court, Southern District of New York, Case 1:06-md-01789-JFK-JCF. Document 750 filed 07/27/2009: pages 21, 36, 45.
7. American Dental Association. Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy. Expert panel recommendations. July 2008. www.ada.org/prof/resources/topics/topics_osteonecrosis_bisphosphonate_report.pdf
8. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:415-23.
9. Lo JC, O’Ryan FS, Gordon NP, Yang J, Hui RL, Martin D, et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg published online 3 July 2009.
10. Merck. Product news. Statement by Merck & Co, Inc regarding Fosamax® (alendronate sodium) and rare cases of osteonecrosis of the jaw. 29 July 2009. www.merck.com/newsroom/press_releases/product/fosamax_statement.html
11. Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Welch V, et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD001155.
12. Document #3. Plaintiff steering committee’s brief in support of its rule 702/Daubert motion to limit the testimony of defendant’s witnesses. United States District Court, Southern District of New York. No.1:06-MD-01789-JFK-JFC: p 32-3.

© Elena Pasca / Pharmacritique pour la version française