Arznei-Telegramm critique le Gardasil: efficacité modeste, données incomplètes, désinformation… (juin 2007)

 

Il s’agit de la traduction française de l’analyse des essais cliniques du Gardasil faite par l’excellente revue médicale allemande indépendante Arznei-Telegramm. Le texte est paru en juin 2007. Les conclusions sont négatives : efficacité modeste, désinformation, rétention d’information, filles vaccinées même dans le groupe placebo… La revue a publié de nouveau sur le Gardasil, à l’occasion de l’analyse du Cervarix, l’autre vaccin anti papillomavirus, autorisé en Europe sur des bases scientifiques encore plus faibles que celles du Gardasil. C’est dire… La revue s’est prononcée aussi sur la désinformation pratiquée par Merck et Sanofi Pasteur MSD, sur les conflits d’intérêts qui ont favorisé l’autorisation et la recommandation d’une vaccination massive par Gardasil, et enfin sur les effets secondaires du vaccin.

Le rejet de Gardasil est de plus en plus marqué; la presse généraliste germanophone a d’ailleurs interrogé plusieurs membres de la rédaction ou repris certains propos des articles, comme on peut le lire dans plusieurs notes précédentes de ce blog (catégorie Gardasil, très critiqué à l’étranger). L’article original en allemand est ici: HPV-Impfstoff GARDASIL: Nutzen zu hoch eingeschätzt?

La revue médicale allemande Arznei-Telegramm (« Télégramme du Médicament ») est une véritable institution en Allemagne et dans l’espace germanophone. Elle est éditée par un institut indépendant d’information sur le médicament de Berlin. Arznei-Telegramm est indépendante de l’industrie pharmaceutique, n’accepte aucune publicité d’aucune sorte et n’est financée que par les abonnements. Elle se bat depuis 38 ans pour un usage rationnel du médicament, pour une information médicale transparente et indépendante, pour que le seul critère qui importe soit la santé des patients et non les intérêts financiers ou autres des médecins, de l’industrie pharmaceutique, des pharmaciens, etc. Ses analyses font date et sont considérées comme des références. Elle a dans son comité de rédaction des professionnels de santé très réputés tels que le pharmacologue Pr Peter Schönhöfer, la Pre Ingrid Mühlhauser, le Pr Michael Kochen…

Arznei-Telegramm fait partie de l’ISDB (International Society of Drug Bulletins), union internationale de revues médicales indépendantes.

Dans son numéro de juin 2007, Arznei-Telegramm a publié une analyse des résultats des essais cliniques Future I et II, qui venaient enfin d’être rendus publics par le laboratoire Merck Sharp & Dohme (MSD), qui fabrique le Gardasil, alors que Sanofi Pasteur MSD (holding à 50 – 50 de Merck et de Sanofi Pasteur) le commercialise en Europe.

Les conclusions sont défavorables, l’efficacité du Gardasil est modeste, même à supposer que les chiffres fournis par Merck et Sanofi Pasteur MSD soient exacts. Mais les chiffres semblent incomplets, car les firmes pharmaceutiques ont passé sous silence certains paramètres tels que le nombre total de dysplasies cervicales – surtout celles de haut grade et provoquées par les autres types de papillomavirus. Parce qu’il apparaît de plus en plus nettement que l’incidence des génotypes HPV 16 et 18 (deux des seize types à haut risque cancérigène, contre lesquels Gardasil est censé protéger) a été largement surévaluée par les firmes (dans les pays industrialisés).

C’est en creusant une référence d’Arznei-Telegramm que j’ai rappelé dans cette note les résultats des études menées par le Center of Disease Control and Prevention (CDC) et l’office fédéral américain des statistiques médicales : de toutes les femmes de 15 à 59 infectées par n’importe quel génotype de papillomavirus humain (HPV), seules 2,3% l’étaient (ou l’avaient été) soit par le HPV 16 soit par le HPV 18. Ce chiffre est extrêmement important, parce qu’il dément l’affirmation de la publicité pro-Gardasil selon laquelle le risque serait très élevé, etc. Il s’agit ni plus ni moins de vacciner des millions de jeunes filles des pays occidentaux contre deux sérotypes de papillomavirus oncogènes qu’elles ont, de fait, assez peu de risques de rencontrer… A moins d’avoir des facteurs de risque (et les « co-facteurs » sont connus) et d’aller en Haïti, par exemple, pour y avoir des partenaires sexuels multiples. Dans ce pays-là, les sérotypes HPV 16 et 18 sont effectivement très fréquents. Le cancer du col de l’utérus aussi. Et il n’y a pas de programme de dépistage régulier, pas d’accès aux soins pour traiter une dysplasie de haut grade.

On apprend aussi avec stupéfaction que certaines des jeunes filles du groupe placebo ont elles aussi été vaccinées – ce qui veut dire que ce n’est plus la peine d’attendre quoi que ce soit de scientifiquement correct et cohérent de ces essais cliniques, puisque même quelques vaccins dans le groupe de comparaison suffisent à fausser toutes les données.

Et puis, lorsqu’on lit le RCP de Merck pour le Gardasil, on voit que les effets indésirables ont été notés jusqu’à 15 jours après chaque dose de vaccin, et pas au-delà. A cela s’ajoutent certes certains des signalements post-commercialisation, mais le laboratoire dit que, puisqu’ils n’ont pas été constatés dans le cadre d’un essai clinique, la causalité n’est pas attestée. Or on sait que l’un des principaux reproches faits par les critiques aux essais cliniques en général, c’est qu’ils ne sont pas paramétrés pour prendre en compte les effets indésirables, et qu’ils ne vont habituellement pas au-delà des réactions immédiatement visibles et évidentes, pour déclarer que tel médicament ou tel vaccin est bien toléré. Les essais cliniques sont paramétrés – que ce soit par le design, les critères de jugement… – pour tester l’efficacité de tel médicament ou vaccin par rapport à un comparateur (qu’il s’agisse d’une substance active ou d’un placebo).

Y a-t-il un suivi à long terme? Ou s’agit-il uniquement de doser les anticorps et quantifier la réaction immunitaire, sachant qu’elle n’est pas synonyme d’efficacité clinique? Question sans réponse. Pour établir la tolérance comme pour l’efficacité, il faudrait des essais cliniques de très longue durée: 15 à 20 ans minimum. La pertinence de résultats intermédiaires – ici à trois ans – est contestée par les tenants de l’EBM (evidence-based medicine). Et elle est encore plus sujette à caution s’agissant d’une efficacité dans la prévention d’un cancer tel que celui du col de l’utérus, qui met très longtemps à se développer, après les stades de dysplasie.  

Voici le texte d’Arznei-Telegramm. C’est moi qui souligne en rouge.

« Le vaccin anti-HPV GARDASIL: bénéfice surévalué?

Le vaccin GARDASIL contre les papillomavirus humains (HPV) est arrivé sur le marché en 2006, alors que les deux études décisives de phase III FUTURE* I et II n’étaient pas encore publiées en entier et même pas achevées (Arznei-Telegramm 2006; 37: 117-9). Beaucoup de pays ont très vite intégré le vaccin dans leur calendrier vaccinal national, et ce malgré l’absence de données à long terme et malgré des données insuffisantes, portant par exemple sur le bénéfice clinique dans le groupe cible : des jeunes filles n’ayant pas encore eu de rapports sexuels. Notre Comité technique des vaccinations (STIKO) s’est prononcé « exceptionnellement (…) et en raison du grand intérêt du public », avant la date prévue (juillet 2007), et a autorisé la vaccination générale des jeunes filles de 12 à 17 ans [1]. Sans cette hâte, nous aurions été dans la situation des Pays-Bas, où la décision doit être prise seulement à la fin de l’année. Et où la firme qui commercialise le vaccin en Europe, Sanofi Pasteur MSD, fait pression sur les médecins néerlandais au moyen d’une gigantesque campagne de publicité insistant sur les dangers des papillomavirus humains (« Protège ta fille ! »), et ce à la radio et dans d’autres media [2]. Cela nous donne un avant-goût de ce qui nous attend si jamais la publicité directe aux consommateurs vient à être autorisée (voir notre article page 55) [3]. Dans beaucoup d’Etats des Etats-Unis, le lobbying massif de Merck & Co a réussi à obtenir que les filles ne soient admises à l’école que si elles sont vaccinées [4].

Les résultats intermédiaires de FUTURE I et II [5,6], désormais intégralement disponibles, ont de quoi nous dégriser quant au bénéfice du vaccin et sont catalogués de « modestes » par plus d’un éditorial [7-9]. Les analyses confirment d’une part que le GARDASIL protège les jeunes filles de 16 à 26 ans qui ne sont pas infectées par les génotypes contenus dans le vaccin (population per protocole) au moment de la vaccination et jusqu’à un mois après l’immunisation de base. Pendant la période d’observation de 3 ans, les filles ont été protégées contre des modifications dysplasiques de toute sévérité touchant le col, la vulve et le vagin, ainsi que contre les verrues génitales provoquées par ces génotypes-là du virus (critère primaire – se référer aux tableaux 1 et 2, page 58). Il apparaît de nouveau que la vaccination n’influence pas le cours naturel d’une infection déjà existante par les génotypes HPV 6, 11, 16 ou 18, et qu’elle n’a donc pas d’effet thérapeutique précoce [5,6].

Mais le bénéfice du GARDASIL se révèle étonnamment faible lorsqu’on considère le nombre total des dysplasies cervicales, donc indépendamment des génotypes de HPV et en prenant le groupe dans son ensemble. Malgré le fait que les HPV 16 et 18 sont censés être responsables de 70% des dysplasies cervicales de haut grade [10], celles-ci ne diminuent chez les filles vaccinées que de 17% par rapport au placebo (voir tableau 1) [5]. Jusqu’à 40% des dysplasies CIN 2** régressent spontanément, raison pour laquelle les recommandations pour la pratique clinique ne les catégorisent pas parmi celles nécessitant un traitement immédiat [7], contrairement aux CIN 3. Or, si l’on n’évalue que les dysplasies cervicales de haut grade (au moins CIN 3) qui ont les chances les plus faibles de régression – et qui pourraient être considérées comme un paramètre de substitution lorsqu’on parle de carcinome cervical -, on ne peut pas trouver un bénéfice statistiquement significatif du vaccin HPV. Cela est valable aussi bien pour FUTURE II que pour une analyse prenant en compte la totalité des 4 études de phase II et III [11] comprenant plus de 20.000 femmes.

Cet impact aussi modeste du GARDASIL sur le taux total de dysplasies cervicales dans l’ensemble du groupe peut avoir plusieurs raisons : d’une part, le vaccin ne peut pas empêcher la progression d’infections ou de maladies préexistantes. Le risque d’une infection par HPV augmente avec le nombre de partenaires sexuels. Dans FUTURE II, à peu près 20% des participantes étaient déjà infectées par le HPV 16 et/ou 18. 93% avaient déjà eu un rapport sexuel ; au moins la moitié n’avait eu qu’un seul partenaire ou alors deux. Les filles ou jeunes femmes ayant eu plus de quatre partenaires différents avaient été exclues de l’étude dès le départ.

Tableau 1.1 Efficacité de GARDASIL à prévenir les néoplasies cervicales intraépithéliales (NCI) et les adénocarcinomes in situ : FUTURE I (a)

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Dysplasie cervicale

Taux vaccin vs. placebo (effectivité IC 95%) (b)

Associée au HPV 16 ou 18 (dans FUTURE I aussi HPV 6, 11)

Population per protocole (c) (critère primaire)    0/2.241   –    65/2.258     100% (94 -100)

Population en intention de traiter (d)                 71/2.723 –  155/2.732       55% (40 – 66)

Tous les types HPV

Population en intention de traiter (d) 344/2.723 – 421/2.732 20% (8 – 31)

Tous sauf HPV 16, 18 (dans FUTURE I aussi HPV 6, 11) (e)

Population en intention de traiter (d) 273/2.723 – 266/2.732

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• a) FUTURE I [6]: NCI 1 et plus, FUTURE II [5]: CIN 2 et plus
• b) vs. = versus, IC = intervalle de confiance
• c) les femmes qui étaient séronégatives – pour les génotypes HPV concernés – au début de l’étude et un mois après avoir reçu la
• troisième dose, qui ont eu toutes les trois vaccinations en un an et ont suivi les contrôles prévus
• d) toutes les femmes randomisées
• e) calculés d’après [5] et [6]

 

Tableau 1.2 Efficacité de GARDASIL à prévenir les néoplasies cervicales intraépithéliales (NCI) et les adénocarcinomes in situ : FUTURE II (a)

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Dysplasie cervicale Taux vaccin vs. placebo (effectivité IC 95%) (b)

Associée au HPV 16 ou 18

Population per protocole (c) (critère primaire) 1/5.305 – 42/5.260 98% (86 -100)

Population en intention de traiter (d)  83/6.087 – 148/6.080 44% (26 – 58)

Tous les types HPV

Population en intention de traiter (d) 219/6.087 –  266/6.080 17% (1 – 31)

Tous sauf HPV 16, 18 (dans FUTURE I aussi HPV 6, 11) (e)

Population en intention de traiter (d) 136/6.087 – 118/6.080

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D’autre part, une part importante des dysplasies présentes dans le groupe placebo avaient été provoquées par des génotypes HPV autres que celles contenues dans la vaccin [7] : 44% dans FUTURE II. Chiffres qui correspondent aux résultats d’un test récent fait au hasard aux Etats-Unis chez 2000 femmes âgés de 14 à 59 ans, chez lesquelles la prévalence des HPV 16 et 18 était beaucoup plus faible que dans les estimations antérieures [12]. Il existe par ailleurs des indices d’un possible remplacement d’un génotype par d’autres: dans les deux études FUTURE comme dans deux méta-analyses [11,13], l’on constate que les lésions à génotypes HPV autres que ceux contenus dans le GARDASIL sont numériquement plus fréquentes chez les vaccinées que chez les filles des groupes placebo.

Il sera impossible d’évaluer l’impact à long terme de la vaccination anti papillomavirus humains sur le nombre total des dysplasies cervicales de haut grade, autrement dit, impossible de savoir si l’effet du GARDASIL augmente ou diminue avec le temps, quelle qu’en soit la raison : que ce soit parce que la protection diminue ou alors parce que le vaccin induit un taux important de remplacement. Les études contrôlées FUTURE ne seront plus en mesure de nous l’apprendre, puisqu’on y a commencé depuis des mois à vacciner même dans les groupes placebo [14]. Concernant les populations per protocole qui représentent au mieux la population cible – les jeunes filles n’ayant pas encore eu de rapports sexuels – les deux publications et les méta-analyses omettent les données décisives chiffrant le taux total de dysplasies cervicales, tous génotypes HPV confondus, alors que ces données ne sont certainement pas inconnues. Mais cette omission empêche en fin de compte toute évaluation fiable du bénéfice effectif de la vaccination ou du rôle des autres génotypes HPV cancérigènes [7].

Les études FUTURE n’apportent pas d’éclairage vraiment nouveau sur la tolérance du GARDASIL. L’on constate des réactions locales, surtout des douleurs, mais aussi rougeurs, gonflements et prurit chez plus de 80% des personnes vaccinées. La fièvre est présente chez à peu près 14% [5,6]. Dans l’étude FUTURE II, l’on diagnostique des allergies saisonnières plus fréquemment chez les vaccinés que sous placebo (2,2% vs. 0,4%) [5]. Les filles et les garçons âgés de 10 à 15 ans ont des taux de fièvre plus significatifs, si on les compare directement avec ceux des femmes âgées de 16 à 23 ans, alors qu’ils ont bien moins de rougeurs et de douleurs localisées [15].

Ces dernières semaines, les données mises en ligne par une association de protection des consommateurs ont suscité un grand émoi. Il s’agit des 1.637 signalements spontanés actuellement documentés aux Etats-Unis ; ce sont des effets indésirables possibles, parmi lesquels figurent 371 réactions graves telles que convulsions, syndrome de Guillain-Barré, paralysie faciale ainsi que trois décès. Selon les indications du Center of Disease Control and Prevention (CDC), deux jeunes femmes seraient décédées suite à des incidents thromboemboliques qui auraient pu être déclenchés aussi par les contraceptifs oraux qu’elles prenaient en même temps. Selon la même argumentation, une jeune fille est décédée d’une myocardite connue avant la vaccination [16]. En Australie on rapporte des nausées, des vertiges, des évanouissements et des paralysies transitoires qui sont considérés par les médecins et les autorités comme des réactions à la vaccination elle-même et ne sont pas imputés au vaccin proprement dit [17,18].

Tableau 2 : Efficacité de GARDASIL à prévenir les verrues génitales, les néoplasies intraépithéliales et les carcinomes de la vulve et du vagin (selon FUTURE I [6])

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Lésions Vaccin vs. placebo Effectivité (IC 95% CI) (b)

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Associées au HPV 6, 11, 16, 18

Population per protocole (c) (critère primaire) 0/2.261 – 60/2.279 100% (94 -100)

Population en intention de traiter (d) 28/2.723 – 102/2.732 73% (58 – 83)

Tous les types HPV

Population en intention de traiter (d) 104/2.723 – 157/2.732 34% (15 – 49)

Tous les types sauf HPV 6, 11, 16, 18 (e)

Population en intention de traiter (d) 76/2.723 – 55/2.732

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b,c,d,e Voir Tableau 1 pour les explications

– Les résultats intermédiaires des études FUTURE viennent enfin d’être publiés en entier. Selon eux, le vaccin HPV GARDASIL diminue de seulement 17% le nombre total des dysplasies modérées et de haut grade (CIN 2 et plus) chez des femmes de 16 à 26 ans, qui ont pour la plupart déjà eu des rapports sexuels. Taux beaucoup moindre que celui que l’on espérait. Les statistiques ne permettent pas d’affirmer l’existence d’un effet préventif sur les dysplasies de haut grade (CIN 3), paramètre de substitution plus adéquat lorsqu’on parle de carcinomes cervicaux.

– Dans les deux études, les cas de dysplasies cervicales provoquées par les génotypes HPV contenus dans le vaccin sont beaucoup moins nombreux qu’on ne le pensait.

– Pendant la période moyenne d’observation de trois ans, le vaccin offre une protection (presque) complète contre les dysplasies de tous grades du col de l’utérus, de la vulve et du vagin, ainsi que contre les verrues génitales, pourvu qu’il s’agisse des génotypes HPV vaccinaux et que les filles ne contractent pas une infection par ces génotypes avant la fin de l’immunisation de base.

– La question décisive reste sans réponse, alors même que ces données devraient être connues des investigateurs : il s’agit de savoir quel est l’effet du GARDASIL sur le nombre total des dysplasies cervicales de haut grade dans la population per protocole qui correspond le plus à la population cible, à savoir les jeunes filles n’ayant pas encore eu de rapports sexuels.

– Sur la base de ces données, il est impossible d’estimer le bénéfice de la vaccination et le rôle d’autres génotypes HPV oncogènes. Nous demandons d’urgence aux auteurs, fabricants et autorités de divulguer les résultats chiffrant le nombre total des dysplasies cervicales de haut grade dans la population per protocole. En l’absence de ces données, nous estimons que la recommandation de GARDASIL n’est pas justifiée.

• (R: étude randomisée; M: méta-analyse)
• * FUTURE = Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease.
• ** CIN : néoplasie cervicale intraépithéliale. CIN 1: de bas grade; CIN 2 : de grade moyen ; CIN 3 : de haut grade et carcinome in situ. [Le terme CIN est le nom anglophone : cervical intraepithelial neoplasia]

1. Ständige Impfkommission (STIKO: Comité technique des vaccinations) : Epid. Bull. 2007; Nr. 12: 97-103.
2. SHELDON, T.: BMJ 2007; 334: 819.
3. Les activités de marketing portent déjà leurs fruits : selon les dires de la firme, les ventes de GARDASIL en Europe dépassent toute attente. Elles sont particulièrement importantes dans les pays où les autorités ont approuvé rapidement le vaccin, et notamment en Allemagne, en Autriche et en Suède. Brisbane Times du 1^er juin 2007.
4. Scrip 2007; Nr. 3237: 12.
5. (R) FUTURE II Study Group : N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1915-27.
6. (R) GARLAND, S.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1928-43.
7. SAWAYA, G.F., SMITH-McCUNE, K.: N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1991-3; Arznei-Telegramm 2007; Jg. 38, Nr. 6, p. 59.
8. Deutsches Ärzteblatt. En ligne. 11 mai 2007.
9. MAUGH, T.H., CHONG, J.-R.: Los Angeles Times du 10 mai 2007.
10. Sanofi Pasteur MSD: Communiqué de presse du 1^er juin 2007.
11. (M) FUTURE II Study Group: Lancet 2007; 369: 1861-8.
12. DUNNE, E.-F. et al.: JAMA 2007; 297: 813-9.
13. (M) JOURA, E.A. et al.: Lancet 2007; 369: 1693-702.
14. Medical News Today du 27 février 2007.
15. (R) BLOCK, S.L. et al.: Pediatrics 2007; 118: 2135-45.
16. Deutsches Ärzteblatt en ligne, 25 mai 2007.
17. Canberra Times du 23 mai 2007.
18. CHAPMAN, S., McKENZIE, R.: BMJ 2007; 334: 1195. »

Traduction par Elena Pasca