La FDA met en garde contre les troubles cardiovasculaires sous Xolair. Et toujours pas d’évaluation globale des anticorps monoclonaux en vue…

Des résultats intermédiaires de l’essai en cours EXCELS (Evaluating the Clinical Effectiveness and Long-Term Safety in Patients with Moderate to Severe Asthma), qui évaluent le Xolair° (omalizumab des firmes Genentech/Novartis), indiquent une « augmentation disproportionnée » des troubles cardiovasculaires chez les patients traités pour un asthme allergique sévère par rapport aux patients du groupe de contrôle.

Dans ces conditions d’alertes de sécurité répétées, d’un service médical rendu faible voir incertain et de données scientifiques insuffisantes quant au rapport bénéfice/risque, il est proprement irresponsable de voir fleurir la classe des anticorps monoclonaux humanisés sans aucune évaluation globale de leur profil de sécurité. Décidément, les autorités d’insécurité sanitaire font tout pour mériter ce surnom.

Ces résultats intermédiaires tirés d’EXCELS ont été annoncés le 16 juillet sur le site de la FDA (agence américaine du médicament / de sécurité sanitaire). L' »augmentation disproportionnée » concerne les maladies cardiaques ischémiques, les arrythmies, cardiomyopathies et insuffisances cardiques, ainsi que les cas d’hypertension pulmonaire, de troubles cérébrovasculaires et de complications emboliques, thrombotiques et thrombophlébitiques.

Pour le moment, la FDA attend les résultats complets d’EXCELS et se limite à cette alerte, invitant patients et médecins à faire attention aux effets indésirables et à les signaler. Vu que la notification ne dépasse généralement pas les 5% des effets secondaires, si on se base là-dessus…

Xolair / omalizumab, autre anticorps monoclonal. Mode d’action

Voici une présentation dans un article du Forum Med Suisse 2008;8(10):191–195 :

« L’omalizumab est le premier et seul représentant d’une nouvelle classe de médicaments: les anti-IgE [immunoglobulines E]. Il s’agit d’un anticorps monoclonal IgG produit par la technique dite de l’ADN recombinant, sur une lignée de cellules ovariennes d’hamster chinois. L’omalizumab se fixe aux IgE circulantes et empêche leur fixation sur les récepteurs de haute affinité (FceRI) des cellules effectrices. Ils réduisent ainsi la quantité d’IgE circulantes pouvant déclencher les réactions allergiques immédiates et retardées. (…)

Il s’agit d’un anticorps monoclonal IgG1, anti- IgE d’origine murine, dit humanisé, car il ne reste que 5,4% de séquence d’acides aminés de souris au niveau de sa partie variable (fig. 1x). Cet anticorps monoclonal fixe les IgE libres, permettant ainsi une réduction de leur concentration sérique de près de 90% après seulement 24 heures. (…)

L’action de l’omalizumab ne se limite pas à une inhibition pure et simple des IgE libres, il permet également de réduire le nombre de récepteurs d’IgE (FceRI) à la surface des cellules effectrices mais aussi plus en amont au niveau des cellules présentatrices d’antigène de la muqueuse bronchique. En diminuant les IgE circulantes et en induisant une down regulation de leurs récepteurs, l’omalizumab freine aussi l’activation des lymphocytes T lors de la présentation d’antigène. »

Risque de réaction anaphylactique potentiellement mortelle

Rappelons qu’en 2007, la FDA avait imposé à Genentech / Novartis d’ajouter à la notice et au RCP (résumé des caractéristiques du produit) un label noir (« black box warning »), qui est la mise en garde états-unienne la plus forte à l’heure actuelle. Elle concerne le risque d’anaphylaxie (réaction allergique grave et potentiellement mortelle).

Toute dose de Xolair peut provoquer une anaphylaxie, même la première. Les notifications à la pharmacovigilance ont fait état de symptômes tels bronchospasmes, hypotension, syncope, urticaire, angioedème / gonflements de la gorge ou de la langue, troubles respiratoires, prurit, oppression thoracique, vertiges, évanouissements. Au vu de ces risques, la FDA recommande une administration de Xolair uniquement sous la supervision d’un professionnel de santé prêt à intervenir en cas de réactions anaphylactiques, même retardées. (Ces informations sont présentes, quoique de façon moins détaillée et loin du label noir apposé dès le départ aux Etats-Unis, aussi dans le Vidal français. Quelques autres détails sont mentionnés dans le RCP européen du Xolair, pages 5-6).

Risque accru de cancers

Le RCP américain Genentech / FDA, appelé « prescribing information », en parle.

Parmi les mises en garde figure aussi le risque accru de développer un cancer sous traitement par Xolair. Il est question de plusieurs cas de cancer du sein, de la prostate, de la peau (mélanomes et autres), de la parotide, ainsi que de cas individuels d’autres types de cancer. Là encore, le Vidal français et le RCP européen évoquent la question, mais sans détails et indiquant qu’une relation de cause à effet est « improbable ». Les revues indépendantes, elles, insistent, au contraire, sur ces risques (voir plus bas: l’évaluation de la revue Prescrire et les citations).

Syndrome de Churg-Strauss; éosinophilies systémiques

Selon le RCP européen (page 6) :

« Rarement, des patients atteints d’asthme sévère peuvent présenter un syndrome hyper-éosinophilique systémique ou une vascularite d’hypersensibilité granulomateuse à éosinophile (syndrome de Churg-Strauss), nécessitant dans les deux cas une corticothérapie par voie systémique. Dans de rares cas, les patients recevant des traitements antiasthmatiques, dont fait partie l’omalizumab, peuvent présenter ou développer une hyperéosinophilie systémique et une vascularite. Ces évènements sont généralement associés à une diminution du traitement par corticoïdes oraux en cours.

L’apparition chez ces patients d’une hyperéosinophilie marquée, d’un rash lié à une vascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’anomalies au niveau des sinus paranasaux, de complications cardiaques et/ou de neuropathies seront des signes d’alertes pour le médecin. Une interruption de l’omalizumab doit être envisagée dans tous les cas graves de troubles du système immunitaire tels que décrits ci-dessus. »

Le RCP américain souligne que « ces événements » ne sont pas toujours associés à une diminution du traitement par corticoïdes, rendant ainsi la relation de causalité avec le médicament plus plausible. Le diable est dans les détails… Les autorités européennes de pharmacovigilance se débrouillent pour cacher l’information même lorsqu’elles semblent faire preuve d’un peu plus de transparence.

D’autres effets secondaires décrits incluent infections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, bronchospasme allergique, douleurs (articulaires, musculaires), gonflement des articulations, fatigue, somnolence, étourdissement, maux de tête, syncope, infestations parasitaires (helminthiases), thrombopénie idiopathique sévère, paresthésies, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, nausées, diarrhées, symptômes dyspeptiques, prise de poids, alopécie, troubles immunitaires et allergiques cutanés, réactions au point d’injection…

Evaluation par la revue Prescrire

A lire dans un article en une daté du 1er avril 2007 : « Traitement de fond de l’asthme sévère : trop d’inconnues pour omalizumab (Xolair°)« .

La revue cite une source canadienne:

« (…) l’effet bénéfique global net du médicament n’est pas établi. (…) En outre, l’analyse des études comparant le médicament au traitement habituel et des études contrôlées par placebo met en évidence une hausse de la morbidité globale (…) L’écart entre la morbidité reliée à l’asthme et la morbidité globale peut s’expliquer notamment par le taux accru d’incidents indésirables graves particuliers, comme les tumeurs malignes (…). La volonté croissante de s’en remettre à de nouveaux traitements pourrait l’emporter sur la prise en compte des conséquences néfastes potentielles. L’innocuité de l’omalizumab soulève des préoccupations. (…) Qui plus est, seul le médecin peut administrer le médicament en raison du risque d’anaphylaxie ».

Prescrire cite aussi la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm :

« Le bénéfice à en retirer est insuffisamment documenté : les études décisives à cet égard sont méthodologiquement inadéquates ou ne permettent pas d’en reconnaître le bénéfice. On observe sous omalizumab une augmentation des pathologies néoplasiques. Les évaluations étatsuniennes débattent d’une multiplication par deux voire par quatre du risque de tumeurs malignes. Comme pour d’autres anticorps humanisés, des réactions d’hypersensibilité ont été décrites. Le renchérissement de la thérapeutique de l’asthme va jusqu’à 2 900 euros pour 4 semaines de traitement. Nous déconseillons l’emploi de cet anticorps coûteux. »

Et Prescrire de conclure :

« Chez les patients atteints d’asthme allergique sévère, insuffisamment soulagés par l’association corticoïde + bêta-2 stimulant d’action prolongée, l’ajout d’omalizumab semble permettre d’éviter une consultation en urgence tous les 3 ans environ. À court terme, il existe des risques de réactions anaphylactiques parfois graves. Il persiste des inconnues sur les effets indésirables à long terme, notamment pour ce qui concerne un éventuel risque accru de cancer. Dans l’état actuel des données, il n’est pas prudent d’utiliser l’omalizumab. Mieux vaut se concentrer sur la bonne utilisation des traitements déjà disponibles. »

A quand une évaluation globale du profil de sécurité des anticorps monoclonaux ?

Pharmacritique ne cesse de rappeler, à chaque fois qu’encore un de ces médicaments issus des biotechnologies – appelés aussi biomédicaments ou biothérapies – défrayent la chronique, qu’ils ont des effets secondaires souvent très sévères, dont beaucoup sont des effets de classe, c’est-à-dire communs à tous les anticorps monoclonaux.

Une étude globale du rapport bénéfices / risques s’impose, de même qu’une étude coût / efficacité, c’est-à-dire une approche médico-économique ayant pour but de déterminer si le prix exorbitant de ces anticorps monoclonaux humanisés vaut la peine, surtout au vu des coûts humains et économiques qu’entraîne le traitement de leurs effets secondaires… Comme le soulignait la source canadienne citée par Prescrire, la course à la nouveauté – la course aux profits, en réalité, puisqu’il s’agit généralement de médicaments qui ne sont novateurs que dans la forme, pas dans le service médical rendu – nous fait fermer les yeux sur les effets indésirables déjà connus, sans parler des inconnues à long terme.

On a vu que le Raptiva (efalizumab), anticorps monoclonal utilisé dans le psoriasis, a été récemment retiré du marché, et on sait que d’autres tels le Tysabri (natalizumab d’Elan Pharma) auraient dû l’être aussi. En tout cas, ils ne devraient pas résister longtemps, compte tenu d’effets secondaires tels la LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive; voir la description dans cette note parlant des cas enregistrés sous Tysabri). Sans parler des effets indésirables tels les infections de toute sorte, le risque accru de cancers et « troubles lymphoprolifératifs », de maladies démyélinisantes et autres troubles neurologiques, les risques de réactions hématologiques et auto-immunes, etc., détaillés dans les notes parlant des anti TNF alpha tels Remicade (infliximab de Centocor), Enbrel (etanercept de Wyeth) ou Humira (adalimumab d’Abbott), ou encore de l’Avastin (bevacizumab de Roche) ou de l’Herceptin (trastuzumab de Roche), par exemple). Voir cette note, celle-ci ou encore celle-ci.

Qu’en disent les VRP des laboratoires pharmaceutiques et autres experts?

Au lieu d’une distance critique, la presse médicale gratuite, promotionnelle par définition (voir notre note détaillée) grouille de publicités plus ou moins directes pour ces anticorps monoclonaux, comme elle grouille de conflits d’intérêts, puisque les deux vont de pair. L' »armement promotionnel » (expression forgée par l’IGAS) s’accentue, probablement suite à ces quelques informations qui ont pu briser le mur de silence, notamment lors du retrait de Raptiva. Beaucoup d’articles – dans lesquels on ne distingue pas ce qui relève du publi-communiqué et ce qui relève de l’information – sont consacrés à l’usage des anticorps monoclonaux dans l’arthrite rhumatoïde, et il est édifiant de voir que même les mots utilisés sont identiques: « Objectif rémission », par exemple… Signe indiquant clairement une source commune: les laboratoires producteurs, à savoir Novartis, Centocor B.V., Abbott, Amgen, Genentech, Roche, Elan Pharma… Les intermédiaires sont souvent les mêmes: des « experts »/  leaders d’opinion/VRP du pharmacommerce issus des sociétés savantes et autres associations médicales dont on sait qu’elles ne brillent pas par leur indépendance financière et autre vis-à-vis des mêmes laboratoires.

J’ai remarqué une publicité en particulier, parue dans le numéro de mai-juin 2009 de AIM (Actualités, Innovations, Médecine), numéro contenant un dossier de glorification des anti TNF alpha, déjà annoncé en une: « Psoriasis: quand les traitements s’adaptent à la physiopathologie ». Sur papier glacé, SVP. La Pre Marie Beylot-Barry, du service de dermatologie de l’Hôpital Haut-Lévêque de Bordeaux y célèbre « l’avènement des anti TNF » (p. 21 sq), et notamment de l’etanercept (Enbrel), de l’adalimumab (Humira) et de l’infliximab (Remicade). Sous réserve d’un bilan préthérapeutique cherchant les éventuels cancers et les infections, « la tolérance des anti TNF est dans l’immense majorité très bonne. Les résultats sont très encourageants puisque, non seulement plus de 70% répondent au traitement de façon positive, mais leur qualité de vie s’en trouve largement améliorée (prises espacées, diminution des effets secondaires, peu de suivi biologique…) ».

Un encadré explique le mode d’action des anti TNF, présentés comme les résultats logiques d’une révolution dans la compréhension des processus inflammatoires.

Chaque lecteur jugera à quel point ce jugement d’une leader d’opinion qui ne déclare pas ses conflits d’intérêts diffère de celui des revues médicales indépendantes citées plus haut – et à quel point ce qu’elle dit ne reflète même pas le peu d’effets secondaires reconnus dans les RCP. Sans parler du bénéfice présumé très haut d’un côté, et pratiquement inexistant de l’autre…

Elena Pasca