Les études biaisées par les conflits d’intérêts ont au moins deux fois plus de résultats plus favorables aux médicaments et autres procédures testés que celles indépendantes. Le taux de survie attribué aux mêmes « interventions » serait significativement exagéré par les auteurs ayant des conflits d’intérêts, par rapport aux indépendants. Donc, en pratique, des médicaments estimés efficaces et censés réduire nettement le taux de mortalité ont en fait un bénéfice largement surévalué. Du coup, un nombre potentiellement important de patients sont traités par des moyens qui ne sont pas plus efficaces que l’absence de traitement ou les méthodes moins invasives. C’est ce que montre une analyse de 1.534 essais cliniques publiés en 2006 dans 8 grandes revues internationales (voir plus bas). Analyse faite par Reshma Jagsi et al. de l’université du Michigan et parue le 11 mai sur le site de la revue Cancer, sous le titre « Frequency, nature, effects, and correlates of conflicts of interest in published clinical cancer research »
En français : Fréquence, nature, effets et corrélations des conflits d’intérêts présents dans la recherche sur le cancer ayant fait l’objet de publications. Cancer 2009; DOI: 10.1002/cncr.24315.
Les résultats des études et essais cliniques sur les divers traitements du cancer sont directement dépendants des conflits d’inté
rêts des chercheurs (liens financiers personnels ou institutionnels) et/ou du financement des recherches par les laboratoires qui produisent les médicaments testés dans ces essais.
Il faut dire d’emblée que les chiffres doivent être relativisés, parce que, comme le précisent les auteurs eux-mêmes dans le texte complet (réservé aux abonnés), ils ne se basent que sur les déclarations de conflits d’intérêts et de financement industriel. Or on sait que ces déclarations sont bien loin d’être complètes. La situation réelle est donc probablement pire que l’image qui se dégage de cette analyse.
D’autant plus que l’analyse ne se base que sur les études publiées, alors que, comme nous le disions en octobre 2008, l’industrie pharmaceutique occulte systématiquement ses ratages: « Cancer: seul un essai clinique sur cinq est publié« . Les essais publiés étant, on s’en doutait un peu, ceux qui présentent les médicaments des sponsors sous une lumière favorable.
Illustration: Vienna.at
Quelques exemples de moyens d’influence
Notons d’abord que les conflits d’intérêts des médecins qui servent d’investigateurs dans les essais cliniques ou participent à l’un ou plusieurs aspects desdits essais peuvent être de plusieurs ordres : financements personnels ou de l’équipe (dans le genre « unrestricted educational grant »), paiements reçus pour la consultance pour un ou plusieurs laboratoires, pour des activités de conférencier, de VRP, etc. On voit comment cela se passe en se penchant sur les leaders d’opinion qui deviennent des véritables pantins du pharmacommerce. Mais un médecin-chercheur peut aussi être membre du comité de pilotage (steering committee) ou d’un département d’une firme, ou encore détenir des actions et/ou avoir d’autres liens (familiaux, etc.).
Confirmation des analyses précédentes sur l’influence de l’industrie : elle finance, elle mène donc la danse, par son ghost management ubiquitaire
L’hypothèse de départ n’est pas une nouveauté, mais elle trouve ici une confirmation éclatante. Car de nombreuses analyses avaient déjà mis en évidence le fait que les conflits d’intérêts, et en particulier la source du financement de l’étude, influençaient les résultats dans un sens favorable au sponsor. (Le texte complet contient beaucoup de références).
L’influence s’exerce sur tous les aspects, entre autres sur :
- la conception des essais et de leurs objectifs, le design,
- le choix du comparateur (placebo ou choix un médicament déjà existant),
- le setting (les paramètres tels l’endroit, le nombre de participants, etc.)
- le dosage du médicament,
- la sélection des données qui seront retenues,
- la façon de les interpréter et de les présenter,
- la sélection des critères primaires et secondaires de jugement),
- la sélection de la grille qui permettra de « voir » ou non les effets secondaires,
- le choix de la revue et du moment où ces données seront publiées,
- le choix des éventuels auteurs invités (guest authors) et auteurs fantôme (ghost writers),
Et ainsi de suite…
Tout cela relève du ghost management – gestion fantôme ou invisible, management de l’ombre, contrôle de tous les aspects de la vie d’un médicament – dont Pharmacritique a largement parlé dans la note sur Merck qui a payé Elsevier pour produire une fausse revue médicale (revue fantôme).
Les principaux résultats
Afin de mieux comprendre l’impact des conflits d’intérêts sur la recherche médicale clinique, Jagsi et al. ont analysé 1.534 études parues en 2006 dans 8 revues médicales de haut vol : New England Journal of Medicine; JAMA; Lancet; Journal of Clinical Oncology; Journal of the National Cancer Institute; Lancet Oncology; Clinical Cancer Research et Cancer. Sur les 1.534 études, 29% sont concernées par des conflits d’intérêt, manifestes à la lecture des déclarations. 17% ont été financées par l’industrie. Les conflits d’intérêts sont plus présents dans les articles dont les auteurs principaux sont rattachés à un service d’oncologie médicale (45%), sont nord-américains (33%) et de sexe masculin (37%).
La signification de cet impact des conflits d’intérêts sur la présentation des résultats n’est pas anodine, bien au contraire. Il faut prendre en compte le fait que c’est sur cette interprétation déformée de l’efficacité en termes de survie que se baseront l’autorisation des médicaments en question, le nombre d’indications autorisées par les agences du médicament – en fait tout ce qui détermine l’ensemble de la pratique clinique des cancérologues. Mais cela va même plus loin, puisqu’il y a aussi un impact sur les tests de dépistage et de diagnostic et sur toutes les technologies qui interviennent dans cette pratique clinique. C’est bien d’une industrie du cancer dont on parle, avec les divers acteurs se favorisant mutuellement pour l’accroissement du marché et le partage du butin.
Les études biaisées afin de vendre le plus de médicaments et autres techniques interventionnistes
Jagsi et al. montrent aussi que les études financées par l’industrie pharmaceutique se focalisent bien plus sur des traitements médicamenteux et autres « interventions » (dispositifs médicaux, etc.) que celles ayant d’autres sources de financement, le rapport étant de 62% vs. 36%. Ces dernières sont plus enclines à traiter d’approches non pharmacologiques, se focalisant sur l’épidémiologie, la prévention, les facteurs de risque, le dépistage ou les méthodes de diagnostic. 47% des études hors industrie ont cette thématique, alors que seuls 20% des études sponsorisées par les firmes s’y intéressent. Pas étonnant, puisque les laboratoires veulent avant tout vendre des médicaments et autres techniques brevetées, pas prévenir les cancers ou en étudier les causes.
Résultat inéluctable: un progrès thérapeutique nul et l’installation dans la répétition
On a ici l’éternel problème des applications technoscientifiques, technologiques, qui dominent lorsque la recherche est financée par le privé à but lucratif, au détriment de la recherche fondamentale et du socle général des connaissances scientifiques dont on peut tirer ces applications. Or si la recherche fondamentale et les connaissances générales n’avancent pas, la panne dans l’innovation est inéluctable, et c’est ce qu’on constate déjà depuis une bonne dizaine d’années : un arrêt du progrès thérapeutique. L’industrie pharmaceutique vit dans le passé, comme le montre l’investissement bien plus important dans le marketing que dans le R&D (recherche et développement). La course aux profits immédiats a eu des conséquences…
Cette stagnation pousse les laboratoires à sortir la plupart du temps des copies à peine modifiées de traitements déjà existants, des molécules de la même classe, des improvisations (dans le genre de la mélatonine, voir la note de Pharmacritique sur le Circadin), ou alors des médicaments très risqués, car insuffisament testés, sous la pression d’une volonté de rentrées financières immédiates. L’exemple du Tysabri (natalizumab), détaillé dans cette note, est significatif à plus d’un titre.
La publicité et le ghost management omniprésents se chargeront de présenter ces produits comme des révolutions thérapeutiques. Et les agences du médicament, ayant elles-mêmes les laboratoires pharmaceutiques pour principales sources de financement, les autorisent avec une grande servilité. (Voir à ce sujet la note détaillée intitulée « Progrès thérapeutique nul en 2008, dit Prescrire. Multiples critiques des procédures d’AMM, responsables de l’inflation de médicaments à bénéfice clinique mal évalué ».
L’EBM réduit l’impact des conflits d’intérêts sur les résultats de la recherche
C’est un constat important et qui doit être souligné, vu les tentatives actuelles de discréditer l’EBM (evidence-based medicine : médecine fondée sur le niveau de preuve).
Les études randomisées contrôlées en double aveugle, effectuées selon les exigences de rigueur de l’EBM limitent l’influence des conflits d’intérêts, limitent la traduction pratique de ces biais dans la recherche. L’interprétation des résultats dans ces essais RCT (randomised controlled trials) est moins exagérée que celle des essais ne satisfaisant pas aux critères de la médecine fondée sur le niveau de preuve. Ainsi, les relecteurs qui ont eu à évaluer des essais randomisés contrôlés à double insu, eux-mêmes en aveugle, donc sans savoir si des conflits d’intérêts et un sponsoring industriel étaient ou non présents, ont conclu que l’interprétation des données était trop favorable dans à peu près la moitié des résultats, sans différence significative entre les essais sponsorisés et ceux sans aucune implication industrielle.
Parmi les 52 essais RCT (randomisés contrôlés à double insu) et sans conflits d’intérêts, seuls 14% ont conclu à un taux de survie augmenté de façon significative par l’intervention qui faisait l’objet de l’essai (médicament, procédure technique, etc.). Selon 72%, la survie était équivalente à celle des patients du groupe de contrôle (qui étaient soumis soit à une autre intervention, soit à un placebo ou à la simple surveillance, etc.) ; enfin, 6% ont estimé que la mortalité était moindre dans le groupe de contrôle. Parmi les 72 essais similaires mais avec conflits d’intérêts, 29% ont conclu à un taux de survie plus important grâce à l’intervention en question, 61% n’ont trouvé aucune différence par rapport au groupe de contrôle, et aucun n’a estimé que la mortalité était moindre dans le groupe de contrôle (P=.04 pour la tendance observée dans les études sans conflits d’intérêts).
Taux de survie selon les études biaisées et non biaisés (conflits d’intérêts des auteurs et financement industriel)
Pourcentage d’études biaisées par revue
Le nombre d’études teintées de conflits d’intérêts est le plus important dans le New England Journal of Medicine (NEJM), puisque 61% des 31 études oncologiques publiées présentent des conflits d’intérêts des auteurs et/ou un financement industriel. La revue Cancer, qui publie l’analyse dont nous parlons, est la moins concernée de toutes ces 8 publications, avec seulement 16% sur les 602 études parues dans ses pages. Et c’est toujours le NEJM qui a publié le plus d’articles présentant des études oncologiques financées par l’industrie pharmaceutique (39%). Alors que seuls 6% des articles parus dans le Journal of the National Cancer Institute présentent les résultats d’essais cliniques sponsorisés par des laboratoires pharmaceutiques.
D’autres chiffres et conclusions importantes de cette analyse de l’impact des conflits d’intérêts
- les études asiatiques sont beaucoup moins biaisées (2% de conflits d’intérêts des auteurs et 5% de financement industriel, face à 19% et 33% pour les études nord-américaines (P<.001). Sur les 965 études dont les auteurs sont basés aux Etats-Unis, 19% sont financées par l’industrie, par rapport à 17% des 405 études européennes, 2% des 117 études asiatiques, ou encore 21% des études dont les auteurs résident ailleurs (P<.001). Des auteurs ayant des conflits d’intérêts sont impliqués dans 33% des études nord-américaines, 27% de celles européennes, 5% de celles asiatiques, 27% de celles européennes et 40% des études d’autres aires géographiques (P<.001).
- les études dont l’auteur principal (33%) ou l’auteur le plus titré (senior author, 20%) est une femme ont moins souvent un financement industriel (13% versus 23% pour les auteurs de sexe masculin, P<.001) et moins de conflits d’intérêts (24% versus 37%, P<.001).
- 62% des études financées par l’industrie pharmaceutique se focalisent sur des traitements curatifs, versus 36% des études sans sponsoring industriel (P<.001). Par conséquent,
- seuls 20% des études à financement pharmaceutique ont une approche épidémiologique, sont centrés sur la prévention, le dépistage ou les modalités de diagnostic, versus 47% des études ayant d’autres sources de financement. Sur les 661 études cliniques prospectives identifiées par Jagsi et al., 211 (32%) sont financées par l’industrie pharmaceutique et 312 (47%) ont des auteurs avec des conflits d’intérêts.
- La plupart des études financées par l’industrie (81%) sont des études cliniques prospectives, versus 35% des études ayant d’autres sources de financement (P<.001).
- Les conflits d’intérêts sont plus communs dans les études portant sur les cancers de la prostate, du poumon, de la peau, ou sur les cancers hématologiques (32% versus 35%). (Voir figure 2).
- Les conflits d’intérêts sont les moins présents dans les études centrées sur les cancers liés au système nerveux, sur ceux de la tête et du cou et sur les sarcomes (3% versus 18%).
Sources de financement et conflits d’intérêts par localisation et/ ou par type de cancer
Une limitation de l’analyse
Jagsi et al. se sont basés sur les déclarations de conflits d’intérêt et de financement industriel présentes dans les articles des revues respectives. Or on sait que ces déclarations sont très souvent incomplètes. Et il peut y avoir des « différences systématiques » de déclaration, qui peut changer d’une revue à l’autre, d’une aire géographique à l’autre et d’une spécialité oncologique à l’autre.
Commentaires des auteurs
Les auteurs soulignent qu’une déclaration complète des conflits d’intérêts doit certes être exigée par les revues médicales, mais qu’elles ne doivent pas s’en contenter. Elles doivent aiguiser encore plus leur esprit critique lorsqu’on leur propose des études où des conflits d’intérêts sont présents. Il faut imaginer des moyens de limitation des conflits d’intérêts, et ne pas s’arrêter à leur déclaration. L’objectif étant de « désenchevêtrer recherche médicale et industrie pharmaceutique ». C’est très exactement la position de Jerome Kassirer et de certains autres, exposée dans cette note de la catégorie « Déclaration des conflits d’intérêts: la panacée? » C’est aussi la position de Marcia Angell, exprimée tout au long de son « audit » de la recherche médicale biaisée, fait dans cet excellent texte (traduit par Pharmacritique).
On doit réfléchir sérieusement au fait que les médecins et/ou chercheurs ayant des conflits d’intérêts seront influencés de toute façon par le ghost management des firmes, que cette influence soit consciente ou inconsciente ; leurs travaux seront donc biaisés. Or, « en tant que chercheurs, il est de notre devoir de traiter les données objectivement et sans biais. Certains liens qu’entretiennent les chercheurs compromettent leur capacité à procéder comme ils le devraient ». De fait, ces derniers conçoivent d’emblée les études de façon à maximiser les chances d’aboutir à des résultats favorables. Et ils sont plus à même de publier les résultats favorables au médicament ou à d’autres interventions qui sont la propriété des firmes qui les paient.
A la lumière de ces résultats, la société tout entière devrait réfléchir à ce qu’elle attend de la recherche et repenser la façon dont elle est dirigée et financée, en fonction de ces attentes. Il est très difficile d’obtenir des financements publics. Mais si nous voulons minimiser les influences et les biais et obtenir quelques garanties minimales en termes de sécurité et d’efficacité, en termes de rapport bénéfices – risques favorable dans les faits, alors la proportion des financements autres qu’industriels doit augmenter. La recherche médicale est un effort commun dans l’intérêt de la société tout entière, et il est donc logique qu’on la finance sur des fonds publics au lieu d’aller demander à l’industrie de le faire, insistent les auteurs.
Parce qu’elle ne le fera jamais pour la société et pour l’intérêt général, mais pour des intérêts privés et lucratifs par définition, avec un sens déformé du mot « profit », synonyme de « tout tout de suite » et advienne que pourra. Avec les conséquences que l’on connaît.
Références complètes
“Frequency, nature, effects, and correlates of conflicts of interest in published clinical cancer research.” Reshma Jagsi, Nathan Sheets, Aleksandra Jankovic, Amy R. Motomura, Sudha Amarnath, and Peter A. Ubel. CANCER; Published Online: May 11, 2009 (DOI 10.1002/cncr.24306) Print Issue Date: June 15, 2009.
Note à l’intention de ceux qui copient des textes de ce blog:
Des lecteurs m’ont signalé quelques situations de plagiat ou de copie de certains de mes textes, sans guillemets, sans parler de Pharmacritique, sans lien actif donné d’emblée, et/ou juste avec le mot « source » à peine visible et placé à la fin. Je suis estomaquée par cette façon de faire. On ne bâtit pas son audience sur le copillage et le plagiat!
Je demande à tout ceux qui veulent reprendre quelque chose de ce travail de respecter l’usage minimal, à savoir mention dès le départ du titre original, de l’auteur, de la date, utilisation des guillemets et d’un lien actif vers l’original.
J’ai vu des blogs entiers qui fonctionnent uniquement comme des compilations d’articles entiers repris d’autres sites ou blogs, soit sans aucune mention, soit avec des mentions minimes, cachées et ambigües sur la provenance du texte. Je désapprouve complètement cette façon de faire et remercie tous ceux qui (m’)ont signalé les copies sauvages des textes parus ici. Certains ont écrit aux « auteurs » en question.
On pourrait même dire que c’est comme dans le ghost management de l’industrie pharmaceutique: les vrais auteurs ne sont souvent pas ceux qu’on croit…
Elena Pasca
Pharmacritique 
Voila une analyse comme on les aime.
Selon moi le seul point a changer est de ne pas utiliser l’expression « conflit d’intérêt ». En fait ce qui est important de faire comprendre au public est qu’il y a des règles pour monter des essais cliniques et que l’industrie fait tout pour les contourner. Ils passent plus d’nrj à ce « jeux » qu’à la recherche
Pharmapapa
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