Cervarix : autorisé trop vite, sur une base scientifique encore plus faible que celle du Gardasil, rappelle la revue Arznei-Telegramm

L’excellente revue allemande Arznei-Telegramm (« Télégramme du Médicament ») est la meilleure source d’information médicale indépendante en Europe. Elle existe depuis 1969-1970 et ses analyses critiques et ses évaluations sont considérées comme très fiables par tous les professionnels de santé germanophones – et pas seulement. Elle fait partie, comme la revue Prescrire avec laquelle elle collabore régulièrement, de la International Society of Drug Bulletins (ISDB), réunissant des revues médicales indépendantes de l’industrie pharmaceutique et n’acceptant aucune publicité.

Arznei-Telegramm nous offre une analyse des résultats des études de GSK sur Cervarix dans son numéro de novembre 2007 (a-t 2007 ; 38 : 11, 101-103). Nous avons traduit le texte, mais il n’est pas sans intérêt de faire quelques remarques qui en faciliteront la lecture.

Si notre Prescrire semble avoir perdu le Nord à propos du Gardasil, il est plus difficile de berner Arznei-Telegramm, qui s’est prononcée contre le Gardasil en juin 2007, à l’issue d’une analyse des résultats intermédiaires à 3 ans des essais cliniques Future I et II, analyse que nous avons traduite dans cette note. Et qui estime que le Cervarix a été homologué beaucoup trop vite, sur un fondement scientifique encore plus insatisfaisant que le Gardasil, alors que toutes les questions décisives restent sans réponse et sont tenues secrètes par les firmes GSK et Sanofi Pasteur MSD. Il faut dire que l’Europe bat tous les records en autorisant après 15 mois d’observation un vaccin supposé protéger contre un cancer qui pourrait arriver éventuellement 20 ou 30 ans après une infection… La demande d’autorisation de mise sur le marché de Cervarix faite par GSK aux Etats-Unis a été rejetée faute de données scientifiques suffisantes. Mais inutile de dire que la propagande du labo n’en a pas fait mention en Europe, où le vaccin a été approuvé très vite, comme le Gardasil.

Arznei-Telegramm insiste sur le taux de dysplasies dues à des génotypes HPV autres que le 16 et le 18, parce que, comme il a été dit dans son étude des essais cliniques Future I et II sur le Gardasil ainsi que dans notre note Le vaccin Gardasil est là. Mais où sont les sérotypes 16 et 18 ?, la prévalence (fréquence) de ces deux types est loin d’être géographiquement homogène, et les études spécifiques ont montré qu’ils sont peu fréquents dans les pays industrialisés.

Il faudrait que GSK et Sanofi Pasteur MSD donnent tous les résultats, pour le groupe traité comme pour le groupe de contrôle, pour qu’on puisse voir ce qu’il en est. La même chose vaut pour le taux de dysplasies par d’autres types HPV constatées chez les femmes vaccinées contre les sérotypes 16 et 18. Il faut savoir si l’immunisation contre ces deux types ne favorise pas l’infection par d’autres types HPV à haut risque carcinogène, qui viendraient occuper la « niche écologique » restée vacante et face auxquels un système immunitaire perturbé dans ses fonctions naturelles serait bien moins performant.

C’est la crainte qu’expriment certains immunologistes et épidémiologistes, compte tenu d’exemples antérieurs où une vaccination inutile a créé un problème de santé publique là où il n’y en avait pas et mené à l’apparition de souches résistantes, y compris au traitement. Le Pr Carlos Alvarez-Dardet revient là-dessus dans le manifeste / pétition des protestataires espagnols, qui demandent un moratoire dans la vaccination.

Seule la connaissance de l’ensemble des données permettrait une évaluation minimale et globale de l’efficacité, mais aussi de l’utilité du Gardasil comme du Cervarix. En effet, ils sont inutiles et seraient même dangereux si jamais ils entraînaient un nombre de dysplasies par des sérotypes autres que les HPV 16 et 18 plus important que dans le groupe de contrôle. Inutiles si la prévalence de l’infection par les HPV 16 et 18 se révèle beaucoup plus faible que ce que le laboratoire nous en dit dans sa propagande. Le fait que ces données restent secrètes n’est pas de bon augure pour le Gardasil ni pour le Cervarix… On pourrait se dire que si ces données avaient été favorables, on les aurait eu avec moult fanfares et trompettes. L’opacité favorise le soupçon.

En France, on attend que Roselyne Bachelot décide de la suite à donner quant au remboursement ou non du Cervarix. La décision lui revient, puisque la Commission de transparence de la Haute autorité de santé s’est prononcé pour le remboursement, alors que le collège de la HAS s’est prononcé contre. L’histoire est racontée par APM International.

Voici enfin le texte traduit :

« CERVARIX : Deuxième vaccin contre des papillomavirus humains

La firme GlaxoSmithKline (GSK) propose depuis le moins d’octobre le Cervarix, un deuxième vaccin contre des papillomavirus humains (HPV), pour prévenir des dysplasies intraépithéliales de haut degré (CIN*2 et CIN 3) et des carcinomes du col de l’utérus provoqués par les génotypes HPV 16 et 18. (1)

Contrairement au vaccin Gardasil (a-t 2007; 38: 57-9;2006; 37: 117-9), disponible depuis un an, le Cervarix ne contient que des structures protéiniques des deux génotypes HPV oncogènes 16 et 18. Ce qui veut dire qu’il ne protège pas contre les verrues génitales (condylomes acuminés), provoquées très souvent pas les génotypes HPV 6 et 11 présents dans le Gardasil. Cervarix a été autorisé chez les jeunes femmes âgées de 10 à 25 ans. Aux Etats-Unis, le fabricant n’a déposé la demande d’AMM (autorisation de mise sur le marché) qu’au mois de mars [2007], et on ne s’attend pas à une décision avant début 2008 au plus tôt.

Avec un chiffre de ventes de 25 millions d’euros (prix du fabricant), Gardasil est depuis des mois le médicament qui rapporte le plus en Allemagne (3).

La firme GSK voit les avantages du Cervarix, qui induirait une « réponse immunitaire renforcée » (4), dans des taux d’anticorps plus élevés et une réponse immunitaire de longue durée dus à un adjuvant inédit (5). La firme GSK a commencé en janvier 2007 une étude comparative directe, ayant pour objectif primaire de vérifier l’immunogénicité des deux vaccins (2).

PROPRIETES : Comme dans le cas du Gardasil, l’immunogénicité du Cervarix se base sur des particules de la protéine principale de la capside semblables à celles du virus, mais qui ne contiennent pas d’ADN viral et n’ont donc pas de potentiel infectieux. Ces particules sont produites par des cellules de levures, dans le cas du Gardasil, et par des cellules d’insectes, dans le cas du Cervarix. Ce dernier est le premier vaccin destiné aux êtres humains à être produit au moyen de ce qu’on appelle un système d
e vecteur d’expression de baculovirus** (6). Il contient aussi un autre adjuvant, appelé monophosphoryl lipide A, qui est un lipide bactérien purifié censé renforcer la réaction immunitaire. Ce lipide est adsorbé: forme un lien avec l’aluminium et les particules protéiniques (6).

L’immunisation de base s’obtient en injectant 0,5 ml la première fois, puis après un mois (deux mois pour le Gardasil) et six mois. L’injection se fait par voie intramusculaire. Il n’y a actuellement pas de données portant sur l’effet d’une administration concomitante d’autres vaccins (1).

IMMUNOGENICITE :

Dans le cas des deux vaccins contre des génotypes HPV, on ne connaît toujours pas le taux minimal d’anticorps suffisant pour obtenir une protection (6). Selon des données tirées d’une analyse intermédiaire faite pendant la phase d’extension d’une étude à laquelle n’ont participé que 70% des femmes initialement randomisées, 54 mois après l’immunisation de base, on aurait constaté des anticorps contre les génotypes HPV 16 et 18 chez 98% de ces femmes. Les taux moyens sont plus importants que les taux comparables après une infection naturelle (6). La signification et la portée de ces résultats mesurés dans un sous-groupe sont réduites. On ne peut donc pas affirmer que le Cervarix serait supérieur de ce point de vue au Gardasil, qui après 30 mois n’a produit des anticorps contre le HPV 18 que chez 78% des vaccinées (7). Les jeunes filles de 10 à 14 ans vaccinées par les trois doses de Cervarix développent des taux moyens d’anticorps qui sont au moins deux fois plus élevés que ceux qu’on voit chez les jeunes femmes de 15 à 25 ans. La signification clinique des anticorps présents localement dans les sécrétions cervico-vaginales n’est pas claire (6).

UTILITE CLINIQUE

Les preuves du bénéfice de Cervarix sont apportées essentiellement par l’étude PATRICIA*, au cours de laquelle le vaccin anti-HPV a été administré chez plus de 18.000 femmes âgées de 15 à 25 ans, avec un groupe de contrôle auquel on a administré un vaccin contre l’hépatite A (Havrix, etc.) en cours d’expérimentation. Les femmes sont âgées de 20 ans en moyenne et ont pu avoir jusqu’à six partenaires sexuels différents. Chez une femme sur 5, le frottis cervical réalisé au départ mettait en évidence la présence d’ADN de plusieurs génotypes HPV cancérigènes.

L’homologation et la publication de l’étude (8) reposent sur une analyse intermédiaire faite après une durée moyenne d’observation de 15 mois après la première vaccination. Comme pour le Gardasil, le critère principal de jugement – le taux de dysplasies de moyen et de haut grade (CIN 2 et plus) impliquant un HPV 16 ou 18 – n’inclut que les femmes qui n’avaient pas été infectées auparavant par ces génotypes. Dans ces conditions, les résultats montrent pour le Cervarix une efficacité de 90,4% (2/7.788 versus 21/7.838 dans le groupe de contrôle ; intervalle de confiance (IC) 97,9% 53,4-99,3). (8)

Dans une analyse ultérieure, ne comprenant que des lésions tenues pour avoir « un probable rapport de causalité avec HPV 16 et/ou 18 » en fonction des génotypes mis en évidence par les frottis, la protection conférée par le vaccin est de 100% (0 vs. 20 dysplasies; 97,9% IC 74,2-100). (6) Pour le génotype HPV 18 seul, il n’est pas possible de trouver un effet statistiquement significatif, probablement à cause du nombre encore plus réduit de cas. (8)

Un critère secondaire de jugement retenu par l’étude est l’analyse des taux d’infection persistant à 6 mois, puis à 12 mois, que l’infection soit due aux génotypes HPV 16 et 18 ou à d’autres. Mais compte tenu du fait que ces infections régressent naturellement dans un très grand nombre de cas, on ne peut tirer de là aucune conclusion quant à un éventuel bénéfice clinique dans la protection contre des dysplasies ou des carcinomes du cervix utérin. La même chose vaut pour une étude qui a eu pour point final primaire d’analyser le taux de « nouvelles infections » (9,10).

Quant à l’agence européenne du médicament (EMEA), elle considère qu’il n’y a actuellement pas suffisamment de preuves pour affirmer que le Cervarix offrirait une protection contre d’autres génotypes de papillomavirus humain – ce qu’on appelle une « protection croisée » (cross protection) (6).

QUESTIONS SANS REPONSE :

Comme dans le cas du Gardasil [de Sanofi Pasteur MSD], la firme GSK ne rend pas publiques les données décisives qui permettraient d’évaluer le bénéfice clinique du Cervarix :

• combien de dysplasies cervicales plus sévères dues à des génotypes autres que les HPV 16 et 18 apparaissent dans la population évaluée ? (Celle censée représenter la population cible d’un vaccination contre des HPV : des jeunes filles pas encore infectées.)
• quel est le taux total de telles dysplasies dans cette population, tous types de HPV confondus ?

Dans le cas du Cervarix, il n’y a même pas de véritable analyse de la population en intention de traiter, qui évaluerait toutes les participantes indépendamment de leur statut infectieux par HPV 16 ou 18 au début de l’étude.

Pour le Gardasil comme pour le Cervarix, on n’a pas de réponse à la question du replacement, consistant à savoir si d’autres génotypes cancérigènes de HPV ne viendront pas à long terme remplir le vide laissé par les HPV 16 et 18.

Il est aussi possible que l’on assiste au même processus que dans la varicelle, auquel cas les infections par papillomavirus contractées à un âge plus avancé, une fois l’immunisation disparue, seraient bien plus graves. (11)

Rappelons que le taux d’infections persistantes est plus élevé chez les femmes adultes que chez les jeunes filles. (12).

Il n’est pas du tout clair non plus si le Cervarix est désavantagé par l’absence de protection contre les génotypes à bas risque 6 et 11. Il se peut que ce soit le contraire, puisque certains indices suggèrent qu’une infection par ces génotypes pourrait protéger d’un cancer induit par les génotypes HPV à haut risque. (13)

EFFETS INDESIRABLES

91% s
e plaignent de douleurs au site d’injection, 16% au point d’en être gênées dans les activités quotidiennes. Chez 40% apparaissaient des gonflements et/ou des rougeurs localisés. L’on voit tout aussi fréquemment des réactions de fatigue (58%), maux de tête (54%), myalgie (52%), arthralgie (21%) et troubles gastro-intestinaux (28%), ainsi que de la fièvre (12%), éruptions cutanées et urticaire (10% pour chacun). (8) L’incidence des effets indésirables graves (3,5% chacun) et de maladies chroniques (1,5% vs. 1,7%) ou autoimmunes (0,5% pour chacun) nouvellement apparues est à peu près la même sous Cervarix et sous le vaccin contre l’hépatite A (8).

Il y a un taux plus important de fausses couches après une vaccination par Cervarix faite dans le mois précédent les dernières règles ou dans les 45 jours suivant celles-ci, lors de la comparaison avec les suites du vaccin contre l’hépatite A (11,0% vs. 5,7%). Selon l’agence européenne du médicament (EMEA), le taux de fausse couche décrit dans la littérature médicale varie habituellement entre 12% et 22% (6). Dans l’ensemble, il est difficile d’évaluer l’effet du vaccin contre des HPV sur les grossesses, l’une des raisons étant l’exigence dans toutes les études que les participantes utilisent un moyen de contraception sûr. D’où le nombre très bas de grossesses. (6)

COUT

Le Cervarix coûte 159, 06 euros par seringue préremplie, donc exactement la même chose que le Gardasil. L’immunisation de base revient à 477 euros. Cela dit, il s’agit là du prix de lancement du Cervarix, qui passera à 208 euros le premier janvier 2008. En achetant une boîte de trois fois trois doses [trois vaccinations de base], on peut économiser 10%, le coût passant à 1.438,81 euros.

[CONCLUSIONS]

Avec le Cervarix, un deuxième vaccin contre des génotypes de papillomavirus humain (HPV) est désormais disponible. Contrairement au Gardasil, le Cervarix ne contient que des composantes des deux génotypes oncogènes HPV 16 et 18 et a été autorisé en prévention des dysplasies cervicales de degré modéré et haut et des carcinomes du col de l’utérus chez des jeunes filles et femmes âgées de 10 à 25 ans.

L’autorisation se fonde essentiellement sur une analyse intermédiaire d’une étude comportant une durée moyenne d’observation de 15 mois après la première dose. Pendant ce laps de temps, le nouveau vaccin diminue de 90% le taux des dysplasies cervicales de grade moyen ou de haut grade haut impliquant les génotypes HPV 16 et/ou 18 ; ceci chez les femmes qui n’étaient pas porteuses d’une infection avec HPV 16 et/ou 18 avant la vaccination.

Les résultats publiés sur le Cervarix n’incluent pas le taux total de dysplasies cervicales, indépendamment donc du génotype HPV, et pas non plus le taux de ces dysplasies chez toutes les femmes, indépendamment de l’existence ou non d’une infection préalable par l’un des deux génotypes HPV concernés par le vaccin. Les données scientifiques sont dès lors encore moins satisfaisantes que dans le cas du Gardasil.

Cervarix n’offre pas de protection contre les verrues génitales (condylomes acuminés), puisqu’il ne contient pas de composantes des génotypes HPV 6 et 11, responsables d’une très grande partie des verrues. Mais puisque le rôle de ces types HPV à faible risque dans l’apparition d’un cancer est loin d’être clair, cela n’est pas forcément un désavantage. Cette question reste ouverte.

Les deux vaccins sont proposés au même prix, incroyablement élevé, de 159,06 euros par injection prête à l’emploi.

Sur la base de ces données scientifiques, il est impossible d’évaluer le bénéfice de la vaccination contre les papillomavirus humains dans la prévention des cancers du col de l’utérus et de déterminer le rôle des autres génotypes HPV. Il est tout aussi impossible de juger si l’un des deux vaccins anti-HPV l’emporte sur l’autre quant au bénéfice clinique, à l’immunisation ou à la tolérance ».

« Abréviations et termes spécifiques:

• * PATRICIA = Papilloma trial against cancer in young adults [nom de l’essai clinique]
• * CIN 1 = Dysplasie de bas grade (légère)
• CIN 2 = Dysplasie de grade moyen (modérée)
• CIN 3 = Dysplasie de haut grade (sévère) ou carcinoma in situ
• **Les baculovirus infestent certains insectes. Ils sont utilisés depuis les années 40 comme biopesticides dans les cultures céréalières, pour décimer des insectes nuisibles. Depuis les années 90, on les utilise aussi pour produire des protéines eucaryotes. Pour ce faire, on leur inocule un gène qui les rend aptes à produire les protéines voulues.

Références

(R = étude randomisée)

1. GSK: Information spécialisée sur le CERVARIX, en date de septembre 2007.
2. Scrip 2007; Nr. 3265: 24.
3. Financial Times, édition allemande du 23 août 2007.
4. Ärzte Zeitung, édition du 22 octobre 2007.
5. Scrip 2007; Nr. 3279: 20.
6. EMEA: Rapport d’évaluation (EPAR) du CERVARIX, en date d’octobre 2007, disponible ici http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/c.htm
7. R VILLA, L.L. et al.: Vaccine 2006; 24: 5571-5583.
8. R PAAVONEN, J. et al.: Lancet 2007; 369: 2161-2170.
9. R HARPER, D.M. et al.: Lancet 2004; 364: 1757-1765
10. HARPER, D.M. et al.: Lancet 2006; 367: 1247-1255.
11. LIPPMAN, A. et al.: CMAJ (Journal de l’Association Médicale Canadienne) 2007; 177: 484-487.
12. Ärzte Zeitung, édition du 25 octobre 2007, p. 10.
13. GARNETT, G.P., WADDELL, H.C.: J. Clin. V
    irol. 2000; 19: 101-111. »