Crestor bénéfique en cas de CRP élevée à cholestérol normal? Pas sûr du tout. L’intérêt de la CRP est contesté et l’étude Jupiter aussi

Pharmacritique avait parlé de l’inefficacité du Crestor (rosuvastatine) dans l’insuffisance cardiaque dans cette note. Le médicament paraissait fini. Et patatras : l’essai clinique Jupiter sort tel un pigeon du chapeau des magiciens d’Astra Zeneca et nous voyons tout autre chose. Il y a de quoi soupçonner une illusion d’optique, alors creusons…

 

Pharmacritique ne peut pas s’empêcher d’y voir une variante de disease mongering : on refaçonne un marqueur inflammatoire, la CRP (protéine C réactive indiquant une inflammation), pour faire d’un taux élevé de CRP un indice prédictif pour les complications cardiovasculaires, même lorsque le taux de cholestérol est strictement normal. Dès 2004, le Dr Paul Ridker présente cela comme une découverte révolutionnaire – cf. cet article – et c’est lui qui dirigera l’étude JUPITER, destinée à montrer que le Crestor (rosuvastatine) baisserait le taux de CRP et éviterait, par là même, les complications cardiovasculaires qui auraient dû advenir.

(Illustrations : RTBF et JAMA)

 

Rapport entre CRP et maladies cardiovasculaires

 

Mais quel est le rapport entre une CRP marqueur d’inflammation et les maladies cardiovasculaires ? Selon la American Heart Association, l’inflammation est une étape dans le processus de développement de l’athérosclérose. La société savante en parle dans un article sorti juste à temps – le 13 novembre – pour étayer les résultats de l’étude Jupiter, comme si tester la CRP était incontournable à partir d’un certain niveau de risques… Cet article s’inscrit dans un concert de louanges, puisque l’étude fait la une de tous les journaux, les leaders d’opinion la couvrent d’éloges, et les analystes financiers calculent déjà les profits d’Astra Zeneca…

 

Mais…

 

Peut-on se fier au test CRP ? Qu’apporte-t-il par rapport aux anciens critères déterminant les facteurs de risque ?

 

Comme l’affirme le Pr Thomas Wang de Harvard sur Bloomberg, le taux de CRP change tout le temps et ses éventuelles significations cardiovasculaires ne sont pas clairement prouvées ou même comprises. Compte tenu de ces changements, il est clair qu’une fois la médication par statine commencée, elle est à prendre indéfiniment. Les recherches de Wang sur la CRP et d’autres marqueurs (homocystéine, rénine, fibrinogène, etc.) susceptibles de mieux mesurer les risques cardiovasculaires ont montré que l’apport des nouveaux tests était modeste, comme le montre cet article paru en 2006 dans le NEJM.

 

Et il est curieux de voir que la méta-analyse britannique de Shah et al, parue en septembre 2008 dans l’International Journal of Epidemiology ne fait pas du tout parler d’elle, alors qu’elle porte très exactement sur ce sujet : Critical appraisal of CRP measurement for the prediction of coronary heart disease events: new data and systematic review of 31 prospective cohorts (Evaluation critique de la valeur de la CRP comme facteur prédictif de maladies cardiovasculaires : nouvelles données et revue systématique de 31 études prospectives de cohortes). La conclusion des auteurs est claire :

 

« La CRP ne fait pas mieux que l’échelle de Framingham dans la différenciation des risques. Ajouter la CRP aux modèles basés sur les facteurs de risque établis n’a qu’un apport faible et fluctuant lorsqu’il s’agit de stratifier ou de reclasser les risques de maladies cardiovasculaires. Les directives prévoyant l’usage des tests CRP pourraient nécessiter une révision en fonction des résultats de cette analyse comparative très large ».

 

Et patatras ! Rien de nouveau sous le soleil. Tester la CRP n’apporte rien, si ce n’est un gaspillage d’argent, lit-on en clair. Sauf que les intérêts en présence arrivent – comme par magie, cette magie dont seuls les conflits d’intérêts sont capables – à occulter complètement les messages critiques et à présenter le Crestor (rosuvastatine) comme le miracle du siècle, relayés par des media dont l’esprit critique a dû se scléroser en passant d’un marqueur à l’autre… (Image tirée de Medscape)

 

Pourquoi cette illusion et ce bluff ont-ils si bien pris ? On le comprend en lisant une analyse sans complaisance des résultats de l’essai clinique Jupiter.

 

Merrill Goozner, du Center for Science in the Public Interest (CSPI) décortique l’étude sur son blog

 

Il nous apprend en passant quelques critères de lecture critique, pour mieux résister à la propagande pharmaceutique. Pharmacritique traduit l’intégralité de l’article (sans trop se soucier des qualités littéraires de la traduction…)

 

« La CRP serait-elle le chapitre suivant dans le grand livre des gaspillages de la médecine ? »

(CRP – The Next Chapter in Medical Waste ?)

 

« La dernière étude sur les statines et les maladies cardiaques, parue hier sur le site du New England Journal of Medicine et reprise aujourd’hui dans tous les journaux, mérite qu’on y regarde de plus près. Et ce non pas à cause de ce qu’elle dit des maladies cardiaques, qui n’a guère d’intérêt, mais parce qu’elle en dit long sur cette recherche médicale qui n’a que le profit en tête et qui transforme le système de soins américain en une immense bulle de gaspillages, sans pareil de par le monde.

 

L’essai clinique randomisé portant le nom de code JUPITER consistait à administrer une statine ou un placebo à 17.802 « hommes et femmes apparemment en bonne santé » (selon leurs propres mots), qui avaient un taux normal de cholestérol mais un taux élevé d’un marqueur inflammatoire appelé CRP (C-Reactive Protein). Est-ce que la statine a réduit le taux de CRP et est-ce que cela s’est traduit par une diminution des crises cardiaques, des accidents vasculaires cérébraux et, plus important encore, par une réduction du nombre de décès subits par maladies cardiovasculaires ?

 

La réponse est oui dans les deux cas.

 

Mais la première chose à prendre en compte à propos de cet essai clinique, avant même d’en arriver aux données, est que son investigateur principal, Paul Ridker du Brigham and Women’s Hospital de Boston, est détenteur du brevet d’un test à 20 dollars [NdT : 25 selon Bloomberg] mesurant le taux de CRP ; d’autre part, l’essai a été financé par la firme Astra Zeneca, qui a fourni la statine (rosuvastatine ou Crestor) dont le prix s’élève à 3,45 dollars par jour, ce qui fait 1.250 dollars par an. Si la firme réussit à mettre sous rosuvastatine encore deux millions d’ « hommes et de femmes apparemment en bonne santé », cela représente un surplus de 2 milliards de dollars dans les ventes réalisées par Astra Zeneca. Pensons au fait que les parties en présence ont dû tester près de 90.000 personnes pour trouver les 17.800 ayant un taux élevé de CRP, donc admissibles à l’essai clinique. Si 10 millions de personnes sont testées pour trouver les 2 millions dont on estime que le taux de CRP serait élevé, cela donne 200 millions de dollars de ventes supplémentaires, ce qui revient à un surplus de revenu très juteux pour le Dr Ridker : 2 millions de dollars de plus par an, même à supposer que ses royalties ne dépasseraient pas 1% sur les 20 dollars que coûte le test.

 

Je ne parle pas de ces conflits d’intérêts pour jeter un doute sur la validité des données présentées dans l’article du NEJM. Non, ce que je veux dire, c’est que ces faits me mettent en garde – et tous les analystes de cet essai devraient réagir de la même façon – contre une interprétation immédiate. Ils me poussent à me demander s’il n’y a pas eu des défauts de conception, des biais dans l’analyse ou alors des partis pris dans la façon de présenter les résultats.

 

La réponse est oui dans les trois cas.

 

Tout d’abord, jetons un coup d’œil sur ces personnes « apparemment » en bonne santé, qui étaient des hommes de plus de 50 ans et des femmes de plus de 60 ans. L’index moyen de masse corporelle (BMI) du groupe était de 28,3, ce qui veut dire que plus de la moitié d’entre eux avaient un surpoids significatif. Et effectivement, un tiers ont été catalogués comme obèses ; ce n’est pas surprenant, puisque 41% souffraient d’un syndrome métabolique : une série de symptômes pouvant faire penser que les patients en question risquent fort de développer un diabète de type II.

 

Ce profil des participants à l’essai pose quelques questions troublantes quant à l’encadrement éthique de cet essai. A-t-on conseillé à ces personnes les changements de mode de vie indispensables lorsqu’elles souffrent d’un syndrome métabolique et veulent éviter le diabète ? La section qui présente les méthodes de sélection fait penser qu’on leur a simplement offert la possibilité de participer à un essai portant sur un médicament qui pourrait peut-être leur éviter une crise cardiaque due à leur taux élevé de CRP.

 

Le comité en charge de l’analyse des données qui a supervisé l’essai n’est intervenu que lorsqu’il est apparu clairement qu’il y aurait une réduction significative dans l’occurrence des problèmes cardiovasculaires. Mais où étaient ses membres lors de la rédaction du protocole de l’essai ? Pourquoi n’ont-ils pas insisté dès le départ pour qu’on propose à cette population à risque le meilleur traitement disponible pour le syndrome métabolique, à savoir le régime alimentaire et les conseils sur l’activité physique ?

 

Cette omission est encore plus flagrante lorsqu’on regarde l’un des résultats les plus troublants de l’essai, mentionné dans l’éditorial qui accompagne l’article, mais qui n’a pas été « assumé » par le comité qui s’est prononcé sur les critères de jugement de l’essai. Les patients du groupe sous rosuvastatine [Crestor] ont été plus nombreux à développer un diabète que ceux du groupe placebo : 3% versus 2,4%, ce qui veut dire une augmentation de six dixièmes pour un point de pourcentage.

 

Gardez en mémoire ces chiffres maintenant que nous arrivons à la présentation des bénéfices effectifs de l’administration d’une statine en cas de taux élevé de CRP. Le nombre total de problèmes cardiovasculaires est passé de 2,8% à 1,6% sous rosuvastatine ; et le nombre de complications considérés comme sévères – crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux, y compris ceux se soldant par des décès – a chuté de 1,7% dans le groupe placebo à 0,9% dans le groupe sous statine, ce qui représente une diminution de huit dixièmes pour un point de pourcentage.

 

Autrement dit, pour chaque personne qui n’a pas eu de complications cardiovasculaires graves, 0,75 [three-quarters of a person] ont développé un diabète.

 

Nous pouvons aborder les bénéfices de la statine sous un autre angle : celui du nombre de personnes qui ont eu besoin d’un traitement afin de prévenir une maladie cardiovasculaire sévère. Dans cet essai, 120 patients ont dû être traités pendant 1,9 ans afin de prévenir un seul problème cardiovasculaire grave. Vous vous rappelez le prix de la rosuvastatine ? 1.250 dollars par an. Ce qui veut dire qu’il faut dépenser 285.000 dollars rien qu’en statines pour prévenir une seule complication. Si l’on ajoute les consultations chez le médecin, les tests de la CRP et le coût des analyses de laboratoire, la somme augmente encore de plusieurs milliers. Et maintenant imaginez combien de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux pourraient être prévenus si cet argent était investi de façon à cibler les personnes ayant un vrai risque de maladie cardiaques – obèses, fumeurs, hypertensifs, diabétiques –, afin de les aider à modifier leurs modes de vie et de traiter les problèmes de fond ?

 

On trouve une autre chose bizarre parmi les données de l’essai. Dans la figure 4, Ridker et ses co-auteurs nous disent que le nombre d’ « effets secondaires sévères » était presque le même dans les deux bras de l’essai : 15,2% dans le groupe sous statine versus 15,5% dans le groupe placebo. On peut supposer que toutes les complications cardiovasculaires (2,8% et, respectivement, 1,6%) ont été inclus dans ce chiffre total.

 

D’un certain point de vue, je ne suis pas surpris qu’une personne sur 7 ait souffert d’un problème sévère de santé pendant la durée de cet essai, puisque l’âge médian de ce groupe où les obèses étaient prédominants était de 66 ans, certains patients atteignant même les 90 ans.

 

Mais quels étaient les autres problèmes sévères de santé ? Hélas, l’étude n’en dit pas un mot. Pour ma part, je voudrais que ces données soient publiées, puisque le nombre brut suggère qu’en fin de courses, les patients des deux groupes sont arrivés presque point par point au même résultat. Autrement dit, la prescription d’une statine à des personnes ayant une CRP élevée n’a amélioré en rien l’état général de santé de cette population.

 

Et voilà. Un essai clinique qui n’a peut-être pas respecté l’éthique et n’a eu que des résultats mineurs se retrouve bombardé par les media comme ayant un « bénéfice important » (selon le New York Times). Au vu des citations élogieuses émanant des leaders de l’ American College of Cardiology, cet usage hors AMM des statines entrera certainement vite fait dans les recommandations de bonne pratique et les traités pharmacologiques. Dans quelques années, les assurances-maladie payeront d’autres milliards supplémentaires aux fabricants de statines au nom de la prévention des maladies cardiovasculaires.

 

Entre-temps, l’état de santé des Américains, à en juger par la prévalence des maladies – y compris celles cardiovasculaires – restera toujours coincé quelque part entre celui des Roumains et celui des Polonais. Les coûts continueront d’augmenter deux fois plus que le taux global d’inflation. Et les personnes qui ont de vrais risques de maladies cardiovasculaires n’auront toujours pas bénéficié des conseils qui pourraient leur sauver la vie. »

 

Elena Pasca